A rosszindulatú elfajulások hátterében mindig a sejtek örökítőanyagában - a DNS-állományban - fellépő génhibák, más szóval a mutációk felhalmozódása áll. Ma már viszonylag sokat tudunk arról, hogy az egyes daganattípusok kialakulása mögött mely gének mutációi állnak, és ez a tudás napról napra bővül.
A daganat kialakulása minden esetben az örökítőanyag meghibásodására vezethető vissza, de tudni kell, hogy a mutációk többsége önmagában még nem vezet tumorkialakuláshoz. Tisztában kell lennünk azzal is, hogy a daganatot a legtöbb esetben nem egyetlen mutáció jelenléte, hanem több, általában 5-6 egymást követő mutáció felhalmozódása okozza. Ez nem is annyira nehéz, mint elsőre gondolnánk, hiszen az egyszer már megjelent mutációkat a sejt valamennyi utódának továbbadja az osztódási folyamatok során.
A daganatok teljes genetikai állományát érintő vizsgálatok elsődleges célja, hogy megkülönböztessék egymástól az irányító és az utazó mutációkat. Az úgynevezett „sofőr” vagy irányító (driver) mutációk csoportjába a genetikai állomány olyan módosulásai tartoznak, amelyek növekedési előnnyel ruházzák fel a sejteket. Ezekre a sejtekre emiatt előnyös kiválasztódás fog hatni. Az irányító mutációk fontos alosztályát alkotják azok a DNS-elváltozások, amelyek a daganatellenes kezelésekkel szembeni ellenállásért (rezisztenciáért) felelősek. A rezisztenciamutációk a rák kialakulásának kezdetén általában csak alig néhány sejtben vannak jelen, később azonban - többféle, máig még nem teljesen tisztázott okokból - elszaporodhatnak az ellenálló sejtek. A többi mutáció az „utas” vagy „utazó” (passenger) mutáció.
Mi a tumormutációs terhelés (TMB)?
A tumormutációs terhelés (TMB) a rosszindulatú daganatok genomját ért károsodás mérőszáma. Az Oncompass Medicine célja, hogy személyre szabott terápiákat kínáljon a rákos betegek számára, a legmodernebb molekuláris diagnosztikai eszközöket és mesterséges intelligencia alapú kezeléstervezést alkalmazva.
A TMB mérése a daganatsejtek genetikai állományában található szomatikus (szerzett, nem örökletes) mutációk számát jelenti, általában egymillió DNS-bázispárra vetítve (mut/Mb). Minél több mutáció található egy daganatban, annál inkább különbözik a normál sejtektől, ami az immunrendszer számára észlelhetővé teszi.
A TMB fontos úgynevezett tumoragnosztikus prediktív markerré vált, különösen az immunellenőrzőpont-gátló gyógyszerek esetében. Az immunellenőrzőpont-gátlók olyan gyógyszerek, amelyek blokkolják azokat a „kikapcsolókat”, amelyek megakadályozzák az immunrendszer T-sejtjeit a rákos sejtek elleni támadásban. A magas TMB-értékkel rendelkező daganatok nagyobb valószínűséggel reagálnak ezekre a terápiákra, mint az alacsony TMB-vel rendelkezők.
2020-ban az FDA (Amerikai Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság) jóváhagyta a pembrolizumab (Keytruda) immunterápiás gyógyszert bármilyen előrehaladott, magas TMB-vel rendelkező szolid tumor kezelésére, amely korábbi kezelés után progresszált. Ez volt az első alkalom, hogy egy rákgyógyszert pusztán ezen mérőszám alapján hagytak jóvá, függetlenül a rák típusától.
A TMB folyamatos mérés, az értékek széles skálán mozognak, az alacsonytól a nagyon magasig. Az FDA által jóváhagyott küszöbérték 10 mutáció egymillió bázispárra (10 mut/Mb), validált genomikai tesztekkel mérve.
A magas TMB biológiai háttere eltérő lehet a különböző ráktípusok között, ami befolyásolja, mennyire megbízhatóan jósolja meg az immunterápia hatékonyságát.
A TMB jelentősége a kezelésben
Amikor egy ráksejt sok mutációt hordoz, ezek közül néhány rendellenes fehérje megjelenését eredményezi a sejt felszínén. Ezeket a rendellenes fehérjéket neoantigéneknek nevezik, és az immunrendszer idegenként ismeri fel őket. A T-sejtek, az immunrendszer támadó sejtjei elvileg képesek felismerni a neoantigéneket és elpusztítani azokat a sejteket, amelyek ezeket kijelzik.
A rákok azonban kifejlesztettek módszereket ezen immunválasz elnyomására, többek között olyan molekulák termelésével, amelyek az immunsejtek „kikapcsolóiként” (immunellenőrzőpontokként) működnek.
Az immunellenőrzőpont-gátlók olyan gyógyszerek, amelyek blokkolják ezeket a kikapcsolókat, felszabadítva a T-sejteket a feladatuk elvégzésére.
TMB különböző ráktípusokban
- Bőrrák (melanoma): Konzisztensen a legmagasabb TMB-értékekkel rendelkezik a ráktípusok között, általában jóval 10 mut/Mb felett. Ez a napfény UV-sugárzásának közvetlen mutagén hatásának tudható be. A melanoma immunterápiás vizsgálatai drámai és tartós válaszokat mutattak a betegek egy részénél.
- Tüdőrák (NSCLC): Magas medián TMB-vel rendelkezik, különösen dohányzóknál, ami szintén a dohányzás rákkeltő hatásainak köszönhető. A TMB az egyik leginkább vizsgált immunterápiás biomarker a tüdőrákban.
- Húgyhólyagrák és más uroteliális daganatok: A legmagasabb TMB-vel rendelkező daganatok közé tartoznak, megközelítőleg 38%-uk TMB-értéke meghaladja a 10 mut/Mb-t.
- Endometriumrák (méhtestrák): A legmagasabb TMB-vel rendelkező daganatok közé tartozik, körülbelül 40-43%-uk magas TMB-vel rendelkezik. Ez részben az MMR-hiány (hibajavító mechanizmusok hiánya) és a POLE gén mutációi miatt van, amelyek rendkívül magas TMB-értékeket eredményezhetnek.
- Vastagbélrák: A daganatok megoszlása bimodális: a többség alacsony TMB-vel rendelkezik (kb. 85%), míg egy különálló alcsoport magas TMB-vel.
- Kissejtes tüdőrák (SCLC): Magas TMB-vel rendelkezik, amelyet a dohányzási karcinogének okoznak.
- Nyak- és fejrák (laphamsejtes karcinóma): Változó TMB-vel rendelkezik, magasabb a dohányzással összefüggő daganatokban és HPV-negatív daganatok egy részében.
- Nyelőcsőrák, gyomorrák és más gastrointestinalis daganatok: Változó, de jelentős TMB-rátával rendelkeznek.
Hogyan történik a TMB mérése?
A TMB mérése daganatszövetből történik, leggyakrabban biopszia vagy sebészileg eltávolított minta alapján. A legelterjedtebb módszer a célzott, új generációs szekvenálás (NGS) egy validált génpanellel, amely több száz rákkal kapcsolatos gént elemez egyszerre.
Az eredményeket általában a patológiai jelentés molekuláris vizsgálati vagy genomikai profilozási részében közlik. Az eredmény tartalmazza a mutációk számát egymillió bázispárra (mut/Mb), valamint egy kategorikus címkét: TMB-high (TMB-H) vagy TMB-low (TMB-L). A 10 mut/Mb vagy magasabb érték TMB-high, míg a 10 mut/Mb alatti érték TMB-low.
A TMB eredmények értelmezése
- TMB-low eredmény: Azt jelzi, hogy a daganat viszonylag kevés szomatikus mutációt tartalmaz, és kisebb valószínűséggel reagál az immunellenőrzőpont-gátló terápiára pusztán a TMB alapján. Ez azonban nem zárja ki teljesen az immunterápiát, mivel más biomarkerek (pl. PD-L1, MMR/MSI státusz) is figyelembe vehetők.
- TMB-high eredmény: Azt jelenti, hogy a daganat a küszöbérték feletti számú szomatikus mutációt hordoz, és nagyobb valószínűséggel reagálhat az immunellenőrzőpont-gátlókra. A TMB-high eredmény azonban nem garantálja az immunterápiás választ.
Fontos megjegyezni, hogy a TMB nem egyenlően működik minden ráktípusban. Bizonyos daganatokban (pl. prosztatarák, glióma, egyes emlőrákok) a magas TMB nem megbízhatóan jósolja meg az immunterápia előnyét.
Az ASCO (Amerikai Klinikai Onkológusok Társasága) hangsúlyozza a genomikai vizsgálatok szerepét minden szolid tumor esetében, különösen a tumor-agnosztikus biomarkerek azonosításában, amelyek célzott terápiákat irányíthatnak. Az NGS-alapú vizsgálatok új terápiás célpontokat is feltárhatnak.
Természetes Tumorellenes Védelem
A TMB tesztelés leggyakrabban előrehaladott vagy metasztatikus rák esetén javasolt, amikor a standard kezelési lehetőségek kimerültek, vagy amikor átfogó molekuláris profilalkotás történik a lehetséges terápiás célpontok azonosítására.