Az autizmus spektrumzavar (ASZ) egy összetett neurofejlődési állapot, melynek háttere régóta foglalkoztatja a kutatókat és a családokat. Noha az okok feltárása még ma is intenzíven zajlik, egyre több bizonyíték utal arra, hogy mind a genetikai hajlam, mind a környezeti tényezők, valamint a szülői életkor is szerepet játszik a kialakulásában. Különösen a 40 éves kor feletti szülés kapcsán merül fel a kérdés: milyen kockázatokat hordoz az autizmus szempontjából?
Az autizmus spektrumzavar megértése
Az ASZ nem egyetlen betegség, hanem egy tünetegyüttes, amely a kommunikáció, a szociális interakció és a repetitív viselkedés terén mutat eltéréseket. Ezek az eltérések rendkívül széles skálán mozognak: az enyhe szociális nehézségektől a jelentős kognitív kihívásokig. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) becslése alapján minden 160. gyermek a világon autisztikus spektrumzavarral él, egy részük pedig autista. Az Egyesült Államokban a jelenlegi adatok szerint minden századik gyermek autista, és ez a szám egyre növekszik. A tünetek a gyermek fejlődése során leggyakrabban 3 éves kor körül válnak olyan markánssá, hogy a szülők orvoshoz fordulnak, valójában azonban már pár hónaposan is vannak a betegségre utaló jelek.
Az életkor szerepe az autizmus kockázatában
A kutatások egyöntetűen igazolják, hogy mind az anyai, mind az apai életkor előrehaladása növeli az autizmus kockázatát.
Anyai életkor és autizmus
A nők esetében az életkor előrehaladtával nő a kockázata annak, hogy születendő gyermekük autista lesz. A 40 évnél idősebb korban szülő nők esetében 50 százalékkal volt nagyobb annak kockázata, hogy gyermeküket autizmussal diagnosztizálják, mint a 20-as éveikben szülők esetében. Az anyai életkor minden ötéves növekedésével 18 százalékkal nő az autizmus kockázata. Irva Hertz-Picciotto, a Kaliforniai Egyetem munkatársa, az Autism Research című szakfolyóiratban megjelent tanulmány egyik szerzője szerint: „Minél idősebb az anya, annál nagyobb a kockázata, hogy a gyereknél autizmus fejlődik ki, függetlenül attól, hogy az apa fiatal vagy idősebb.” Fontos azonban hangsúlyozni, hogy még a 40 év fölött szült nők esetében is kevesebb mint 4 autista megbetegedés jut 1000 szülésre.
Apai életkor és autizmus
Az idősödő férfiak gyermekeinél a kockázat kisebb, mint azt eddig feltételezték. A 40 év feletti férfiaknál „csak” 36 százalékos volt a kockázatnövekedés, szemben a 40 év feletti anyák 50 százalékos arányával. Az apai életkor igazán akkor meghatározó, ha az anya fiatal. Azoknak a gyerekeknek a körében, ahol az anya fiatalabb volt, mint 25, az apa viszont elmúlt 40, az autizmus előfordulása kétszer olyan gyakori volt, mint azoknál, ahol az apa is a 20-as éveiben járt. Ennek oka, hogy a spermiumot termelő sejtek folyamatosan osztódnak. Minél idősebb az apa, annál több sejtosztódás történt, ami megnöveli a spontán de novo mutációk felhalmozódásának esélyét a spermiumban.
A kutatók hangsúlyozzák, hogy a tanulmány lényege nem a szülők hibáztatása, hanem az autizmus hátterében lévő okok feltárása.
Autism Spectrum Disorder: Genetic and Environmental Factors
Az autizmus kialakulásának összetett háttere
Az autizmus kialakulása multifaktoriális. Ez azt jelenti, hogy több genetikailag kódolt hajlam és több környezeti kiváltó tényező együttes jelenléte szükséges a spektrumzavar megjelenéséhez.
Genetikai tényezők
Az elmúlt évtizedek kutatásai egyértelműen bizonyították, hogy a genetika játszik a legmeghatározóbb szerepet az autizmus kialakulásában. Az ikervizsgálatok, amelyek azonos és nem azonos genetikai állománnyal rendelkező párokat vizsgáltak, lenyűgöző adatokkal szolgáltak. Ha az egyik egypetéjű iker (akik 100%-ban azonos DNS-sel rendelkeznek) autista, a másik iker 70-90%-os valószínűséggel szintén érintett lesz. Ezzel szemben a kétpetéjű ikreknél, akik csak 50%-ban osztoznak a géneken, ez az arány 10-20% körül mozog. A genetikai kutatások ma már nem egyetlen hibás gént keresnek, hanem több száz olyan génvariánst, amelyek egyenként csak kis mértékben növelik a kockázatot. Ezt hívjuk poligenikus öröklődésnek.
De novo mutációk
Az autizmus genetikai hátterének egyik legmeglepőbb felfedezése a de novo mutációk (új mutációk) jelentősége. Ezek olyan genetikai elváltozások, amelyek nincsenek jelen egyik szülő örökítőanyagában sem, hanem a petesejt, a spermium vagy a zigóta kialakulása során jönnek létre spontán. A de novo mutációk közé tartoznak a pontmutációk (egyetlen bázispár változása) és a nagyobb szerkezeti eltérések, mint például a CNV-k (Copy Number Variations, másolatszám-változatok).
Környezeti tényezők
Bár a genetika adja az alapot, a környezeti tényezők azok, amelyek interakcióba lépnek a genetikai hajlammal, és eldönthetik, hogy a hajlam manifesztálódik-e. Egy elmélet szerint a születés idején a babát ért negatív környezeti hatások is hajlamosítanak az autizmus kialakulására. E hatásokat vizsgálja Sperlágh Beáta és Mikics Éva kutatócsoportja a Kísérleti Orvostudományi Kutatóközpontban, egérmodellen. Az anya egészségi állapota a terhesség alatt kritikus.
Anyai fertőzések és gyulladások
Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a terhesség alatt fellépő súlyos anyai fertőzések, különösen a második trimeszterben, növelhetik az ASZ kockázatát. Az influenza, a rubeola, vagy más olyan fertőzések, amelyek magas lázzal és jelentős szisztémás gyulladással járnak, kiválthatnak egy immunválaszt az anyában. Ez az immunválasz - a citokinek felszabadulása - befolyásolhatja a magzat agyának fejlődését. A kutatók egerekben olyan anyai immunválaszt találtak, amely szerepet játszhat abban, hogy a magzat idegrendszerének az autizmusra jellemző állapot felé indul el.
Terhességi diabétesz és elhízás
A terhességi diabétesz (gesztációs cukorbetegség) és az elhízás is összefüggésbe hozható az ASZ enyhén megnövekedett kockázatával. Ezek az állapotok krónikus gyulladásos állapotot és anyagcsere-stresszt jelentenek az anya szervezetében, ami közvetetten hatással lehet a magzatra.
Gyógyszerszedés terhesség alatt
Néhány gyógyszer szedése a terhesség alatt egyértelműen kockázatot jelent. A legismertebb példa a valproát (Depakine), egy epilepszia és bipoláris zavar kezelésére használt gyógyszer.
Születés körüli komplikációk
A születés körüli komplikációk, bár nem közvetlen okai az ASZ-nek, statisztikailag összefüggésbe hozhatók a magasabb kockázattal. Ilyen például a koraszülés (a 35. hét előtt).
Környezeti toxinok
Nagyvárosi környezetben végzett tanulmányok összefüggést mutattak ki a terhesség alatti magas légszennyezettségnek (különösen a finom részecskéknek) való kitettség és az ASZ kismértékben megnövekedett kockázata között. A peszticideknek való terhesség alatti expozíció vizsgálata vegyes eredményeket hozott, de néhány tanulmány utal arra, hogy bizonyos típusú peszticidek, amelyek neurotoxikus hatásúak, növelhetik a kockázatot. A nehézfémek, mint például az ólom vagy a higany, régóta gyanúban állnak.
Epigenetika és a „két találat” modell
Az epigenetika az a mechanizmus, amely magyarázza, hogyan befolyásolják a környezeti tényezők (pl. stressz, táplálkozás) a gének működését anélkül, hogy megváltoztatnák a DNS szekvenciáját. Az autizmus kialakulásának egyik legelfogadottabb elmélete a „két találat” modell: az első találat a genetikai hajlam, a második találat pedig egy kritikus fejlődési időszakban (pl. méhen belül vagy kora csecsemőkorban) fellépő jelentős környezeti stresszor. Az epigenetikai változások kulcsfontosságúak az autizmus megértésében, mivel magyarázatot adhatnak arra, miért van az, hogy az azonos genetikai állománnyal rendelkező egypetéjű ikrek közül az egyik autista, a másik pedig nem.
Az autizmus és az agyi fejlődés
Az autizmus okainak vizsgálata során elengedhetetlen, hogy megértsük, milyen fizikai eltérések kísérik az autizmust az agyban. Sok autista gyermek agya a születéskor vagy közvetlenül utána normál méretű, de a 6 és 18 hónapos kor közötti kritikus időszakban gyorsabb növekedést mutat, ami 2-4 éves korra nagyobb agytérfogatot eredményez. Ez a korai túlnövekedés elsősorban a homloklebenyt (amely a szociális viselkedésért és a végrehajtó funkciókért felelős) és a halántéklebenyt érinti. Az ASZ-ben nem feltétlenül az egyes agyterületek hibásak, hanem azok a kapcsolatok, amelyek összekötik őket (konnektivitás).
A bél-agy tengely és az immunrendszer
Az utóbbi évek egyik legizgalmasabb kutatási területe a bél-agy tengely vizsgálata. Sok autista gyermeknél gyakoriak a gasztrointesztinális (GI) problémák, mint például a székrekedés, hasmenés vagy a hasi fájdalom. A kutatások kimutatták, hogy az ASZ-ben érintett gyermekek bélflórája gyakran eltérő összetételű (ezt nevezzük diszbiózisnak) a tipikus fejlődésű gyermekekéhez képest. Az immunrendszer és az autizmus kapcsolata az egyik leggyorsabban fejlődő terület. Az anyai immunrendszer aktivációja (MIA) során felszabaduló gyulladásos molekulák, a citokinek, átjuthatnak a placentán, és közvetlenül befolyásolhatják a magzat agyának finom szerkezetét. Az autizmussal élő gyermekeknél nagyobb arányban fordulnak elő bizonyos autoantitestek. Továbbá az agyban a mikrogliák - az agy rezidens immunsejtjei - gyakran túlműködnek.
Autizmus és nemi különbségek
Az autizmus spektrumzavar négy-ötször gyakoribb a fiúknál, mint a lányoknál. Az egyik vezető elmélet szerint a lányok valamilyen genetikai védőfaktorral rendelkeznek, amely ellenállóbbá teszi őket az autizmust okozó genetikai terheléssel szemben. Ennek alátámasztására szolgál az a tény, hogy az autista lányok átlagosan több és súlyosabb genetikai mutációt hordoznak, mint az autista fiúk. Ez a jelenség magyarázatot adhat arra, miért marad sok autista lány diagnózis nélkül. A nemi hormonok, különösen az anyaméhben lévő magas tesztoszteron szint, szintén szerepet játszhatnak az agy fejlődésének nemi dimenzióban történő befolyásolásában.
Veszélyes-e 40 felett szülni?
A nők manapság sokkal később szülnek, aminek számos oka van. Számszerűsítve: míg 1970-ben 100-ból egy anya volt 35 feletti az első gyermeke születésekor, ma ez az arány 7-ből 1. Jól látja, sajnos nemcsak a Down-szindróma, de más kromoszomális rendellenességek kialakulására is nagyobb az esély, ha idősebb korban szül egy nő. Negyven éves kor fölött a babavállalás minden szempontból nagyobb rizikóval jár. A tanulmány arra is fényt derített, hogy az előrehaladott anyai életkor számos más, szüléssel összefüggő rendellenesség, köztük a terméketlenség, az alacsony születési testsúly, a korai magzatvesztés és a kromoszóma-rendellenességek kialakulásához is hozzájárulhat.
Terhességi kockázatok 40 év felett:
- Fokozott Down-szindróma és más kromoszomális rendellenességek kockázata.
- Méhlepény problémák (pl. korai leválás).
- Terhességi diabétesz és magas vérnyomás kockázatának növekedése.
- Koraszülés és alacsony születési súly.
- Nagyobb az esély a vetélésre és halvaszületésre.
Létezik ellenben egy ún. nem invazív prenatális teszt (NIPT), mely egy új módszer a magzati genetikai diagnosztika területén. Az anyai vérben keringő szabad DNS molekulák mintegy 10-15%-a magzati eredetű. Az előbb említett non-invazív prenatális tesztelés pedig képes ezen DNS molekulák vizsgálatára, mely a korábbi kromoszóma vizsgálatoknál sokkal pontosabb (99%-os) eredményt hoz már a terhesség korai szakaszában (a várandósság 10. hetében). Azzal a ténnyel azonban fontos tisztában lenni, hogy sajnos semmilyen szűrővizsgálat nem 100%-osan biztos, és mindegyik csak bizonyos rendellenességeket képes szűrni. Ettől függetlenül természetesen minden esély megvan arra, hogy egészséges gyermek születik annak ellenére, hogy az anya 41 éves.
Tévhitek és valóság: Oltások és autizmus
A közbeszédben, különösen az interneten, még ma is fel-felbukkan az a tévhit, miszerint az oltások, különösen a kanyaró-mumpsz-rubeola (MMR) vakcina, okoznák az autizmust. Ez az elmélet egyetlen, 1998-as, később visszavont és tudományosan diszkreditált tanulmányon alapult. Több száz nagyszabású, kontrollált vizsgálat zajlott le világszerte, amelyek több millió gyermeket érintettek, és amelyek egyértelműen és megdönthetetlenül cáfolták a vakcinák és az autizmus közötti feltételezett kapcsolatot. A kutatások kimutatták, hogy az autizmus tünetei gyakran abban az időszakban válnak észrevehetővé, amikor a gyermekek megkapják az első nagyobb oltásokat (12-18 hónapos kor). Ez csupán időbeli egybeesés, nem ok-okozati összefüggés.
Gyakori kérdések és válaszok
Milyen genetikai rendellenességek növelik az autizmus kockázatát?
A legnagyobb genetikai kockázatot a de novo mutációk és a másolatszám-változatok (CNV-k) jelentik, melyek spontán alakulnak ki a szülők örökítőanyagától függetlenül. Ezek a hibák gyakran érintik az agy fejlődéséért és a szinaptikus működésért felelős géneket.
A környezeti tényezők önmagukban okozhatnak autizmust?
Határozottan nem. Az autizmus egy neurobiológiai állapot, amely a genetikai hajlam és a kritikus fejlődési szakaszban fellépő környezeti hatások összetett kölcsönhatásából ered. A legtöbb környezeti tényező (pl. enyhe fertőzés, kisebb stressz) önmagában nem okoz ASZ-t. A súlyos kockázati tényezők (pl. valproát szedése, extrém koraszülés) is csak a genetikailag sérülékeny magzatoknál jelentenek valós veszélyt.
Milyen szerepe van az epigenetikának az autizmus kialakulásában?
Az epigenetika az a mechanizmus, amely magyarázza, hogyan befolyásolják a környezeti tényezők (pl. stressz, táplálkozás) a gének működését anélkül, hogy megváltoztatnák a DNS szekvenciáját. Segítségével megérthetjük, miért van az, hogy az azonos genetikai állománnyal rendelkező egypetéjű ikrek közül is csak az egyik érintett.
Hogyan befolyásolja a bélflóra az autizmust?
A bél-agy tengely elmélete szerint a bélrendszerben lévő mikrobiom (bélflóra) összetétele hatással van az idegrendszerre. Sok autista gyermeknél megfigyelhető a bélflóra egyensúlyhiánya (diszbiózis), ami befolyásolja a neuroaktív anyagok (pl. neurotranszmitterek, gyulladásos anyagok) termelését.
Az oltások okozzák az autizmust?
Nem. A tudományos közösség konszenzusa és több száz nagyszabású, megbízható vizsgálat egyértelműen cáfolja az oltások (különösen az MMR vakcina) és az autizmus közötti feltételezett kapcsolatot.
Az idősebb apák nagyobb kockázatot jelentenek az autizmus szempontjából?
Az idősebb apák (40 év felett) esetében a kockázat enyhén emelkedik. Ennek oka, hogy a spermiumot termelő sejtek folyamatosan osztódnak. Minél idősebb az apa, annál több sejtosztódás történt, ami megnöveli a spontán de novo mutációk felhalmozódásának esélyét a spermiumban.
Miért gyakoribb az autizmus fiúknál?
Az autizmus körülbelül négyszer gyakoribb a fiúknál. A kutatók feltételezik, hogy a lányok valamilyen genetikai védőfaktorral rendelkeznek. Ahhoz, hogy egy lánynál kialakuljon az ASZ, általában súlyosabb és több genetikai mutációra van szüksége, mint egy fiúnak.