Egy 28 éves, másodszor terhes nő a terhesség 6. hetében jelentkezik orvosánál. 21 éves kora óta felnőttkori kezdetű diabetes mellitusban szenved, és az előző szülése óta orális antidiabetikumot, glibenclamidot szed. A haemoglobin-A1c értéke 8%. Kérdés, hogy nem veszélyezteti-e az anyát és a magzatot a 2-es típusú cukorbetegség orális antidiabetikummal történő kezelése a terhesség alatt?
Magyarországon a terhességek 5%-a szövődik a diabetes valamely formájával. Az esetek közel 10%-át adó praegestatiós diabetesben az 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegség már a terhességet megelőzően is fennáll, míg a döntő hányadot képező gestatiós diabetes (GDM) esetén a cukorbetegség a terhesség idején kerül felismerésre.
A jelenleg érvényben levő ajánlások szerint a gestatiós diabetes standard kezelési módja a diéta; amennyiben ennek hatása elégtelen az euglykaemia eléréséhez és fenntartásához, inzulin bevezetése szükséges. Kettes típusú diabetes esetén már a terhesség tervezésekor, a praeconceptionalis időszakban indokolt az inzulinra váltás, ugyanis az orális antidiabetikumok biztonságos adagolására (a teratogenitás hiányára) vonatkozóan nem áll rendelkezésre megfelelő számú adat, és alkalmazásuk mellett gyakoribb a nem megfelelő anyagcserekontroll, így nagyobb az anyai hyperglykaemia miatti magzati hyperinsulinaemia okozta szövődmények veszélye is.
A haemoglobin-A1c értéke 7,2% és 9,1% közötti tartományban 14%-ra tehető a magzati rendellenességek előfordulási aránya. Ez alapján a fent bemutatott esetben nem megfelelő a cukoranyagcsere állapota.
Az orális antidiabetikumok szerepe a terhesség alatt
A placenta - hasonlóan más epithelialis barrierekhez - a kis molekulatömegű (<600 D), lipofil, a plazmafehérjékhez kevéssé kötődő molekulák számára könnyen átjárható, míg a nagy molekulák csak aktív transzporttal képesek átjutni rajta. Elméletileg tehát az összes olyan orális antidiabetikum, mely nem vagy csak minimális mértékben jut át a placentán, és megfelelő szénhidrátanyagcsere-kontrollt biztosít, szóba jön a 2-es típusú és/vagy gestatiós diabetesszel szövődött terhesség kezelésére. Nem meglepő tehát, hogy az utóbbi években egyre több olyan nemzetközi vizsgálati eredmény lát napvilágot, mely orális antidiabetikumok használatát ismerteti gestatiós és 2-es típusú diabetesszel szövődött terhességek esetén.
Bár továbbra is először az inzulin adását kell mérlegelni a terhességi cukorbetegség gyógyszeres kezelésében, a szakemberek némelyike válogatott betegcsoport számára megfelelőnek tekinti a glyburid terápiát is. Tekintettel arra, hogy a terhességi cukorbetegség tipikusan annak a jele, hogy az anya szervezete nem képes megfelelően reagálni a terhességhez kapcsolódó fokozott inzulinrezisztenciára, az orális antidiabetikumok az inzulin megfelelő alternatívái lehetnek, amennyiben diétával és testmozgással nem rendezhető a cukoranyagcsere.
Terhességi cukorbetegségben szenvedők bevonásával kevés vizsgálat történt az orális antidiabetikumokkal kapcsolatban. Véletlen besorolásos vizsgálatukban Langer és munkatársai arra a következtetésre jutottak, hogy a glyburid az inzulin hatásos helyettesítője lehet, és alkalmazása kapcsán nem növekszik a szövődmények előfordulása a terhességi cukorbetegségben szenvedő nők újszülöttjei körében. Az anyák mindössze 4%-át kellett inzulinra átállítani azért, mert orális antidiabetikumokkal nem sikerült elérni a kitűzött terápiás célt.
A glyburid egy második generációs szulfonilurea-készítmény, mely úgy csökkenti a vércukorszintet, hogy közvetlenül serkenti az inzulinfelszabadulást a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből. A glibenclamid egy második generációs szulfonilurea, mely a májban metabolizálódik, a képződő metabolitok erős vércukorcsökkentő hatással bírnak, és a szervezetből 50%-ban a vizelettel, 50%-ban a széklettel ürülnek ki. Májkárosodás esetén a gyógyszer adása ellenjavallt.
A Contemporary Ob/Gyn cikkben idézett, Langer és munkatársai nevéhez fűződő vizsgálat volt az első véletlen besorolásos, kontrollos klinikai tanulmány, amelyben glibenclamiddal, illetve inzulinnal kezelt gestatiós diabeteses várandósok szénhidrát-anyagcsere-egyensúlyát és a magzati kimenetelt vetették össze. Sem ebben, sem több, ezt követő vizsgálatban nem találtak különbséget a két különböző kezelési mód esetén az anyai glykaemiás kontroll, illetve a perinatalis szövődmények tekintetében. Volt azonban olyan vizsgálat is, melyben a glibenclamid alkalmazása mellett kissé alacsonyabb egyperces Apgar-értéket és az újszülöttkori sárgaság szignifikánsan gyakoribb előfordulását észlelték.
A perfúziós vizsgálatok eredménye szerint, bár a glibenclamid átjut a placentán, az anyai vérben mért terápiás gyógyszer-koncentráció (50-150 ng/ml) mellett a köldökzsinórvérben nem mutatható ki. A limitált transplacentaris transzport oka a glibenclamid plazmaproteinekhez való nagymértékű (99,8%) kötődése, a rövid eliminációs féléletidő és a gyors clearance.
A tanulmányok többségében - eltérően a Langer-vizsgálatban észlelt 96%-tól - csak a GDM-mel szövődött terhességek 70%-ában sikerült a szokásos dózisú glibenclamiddal normoglykaemiát elérni, míg az esetek közel 30%-ában terápiás elégtelenség miatt inzulinra kellett váltani. Ennek oka a farmakokinetikai vizsgálatok szerint, hogy terhességben a megnövekedett plazma-clearance miatt csökken a gyógyszer-koncentráció, így a megfelelő hatás eléréséhez a nem terhesekben alkalmazott gyógyszerdózisnál nagyobb adagokat kellene adni.
Amennyiben a fentiekben leírt beteg, illetve a terhessége első szakaszában járó, megfelelően beállított vércukorszinttel rendelkező más betegek visszautasítják az inzulinkezelést, akkor továbbra is glyburidot lehet adni, megemelt dózisban (feltéve, hogy ily módon nem lépjük túl a 20 mg-os maximális napi adagot), mivel a normális vércukorszint előnyeihez nem fér kétség.
Bár józan megfontolásnak tűnik, hogy kiküszöböljük azt a gyógyszerexpozíciót, mely egy, a magzathoz kevésbé eljutó készítménnyel kiváltható, ésszerűnek látszik, ha először glyburid, nem pedig metformin alkalmazását mérlegeljük.
A Metformin alkalmazása terhesség alatt
A biguanidok közé tartozó metformin vércukorszint-csökkentő hatása az inzulinrezisztencia csökkentésén és a glukózfelszívódás elnyújtásán keresztül érvényesül. A gestatiós diabetesben való biztonságos alkalmazhatóságát elsőként a MiG vizsgálatban bizonyították, mely során metformin-, illetve inzulinkezelésben részesülő GDM-es várandósok összehasonlításakor nem találtak különbséget sem az anyai, sem a magzati szövődmények tekintetében. Ezen eredmények annyira meggyőzőek voltak, hogy Angliában a NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) 2008. évi ajánlásában már az szerepel, hogy a metformin alkalmazható 2-es típusú diabeteses nők kezelésére az inzulinterápia alternatívájaként vagy kiegészítéseként a praeconceptionalis időszakban és terhesség alatt is.
A metformin egy kis tömegű (129 D), fiziológiás pH mellett ionizált molekula, melynek orális hasznosulása 50-60%, adszorpcióját jelentősen befolyásolja a táplálkozás és a gastrointestinalis motilitás. Bizonyított, hogy a metformin átjut a placentán, és a magzati gyógyszer-koncentráció átlagosan az anyai szérumszint fele. A metformin változatlan formában, aktív tubularis szekrécióval ürül a vesén keresztül, ezért beszűkült veseműködés esetén adása ellenjavallt.
Egy másik kutatásba 137 olyan nőt vontak be, akik polycystás ovarium szindróma (PCOS) mellett estek teherbe. A metforminkezelés folyamatos fenntartása mellett lényegesen csökkent a magzati veszteség, az inzulinkezelésre szoruló cukorbetegség és a magzati növekedési retardáció előfordulása.
Bolton és munkatársai 66 olyan nő adatát vetették össze egy ugyancsak 66 fős, az életkor és a paritás tekintetében megegyező kontrollcsoportéval, akik PCOS miatt az első trimeszterben metformint szedtek. A metforminnal kezelt csoportban gyakrabban állították fel terhességi diabetes mellitus diagnózisát (9% vs. 0%; p = 0,012), a kis (13,6% vs. 19,7%) és nagy súlyú magzatok (9,1% vs. 15,2%), illetve a veleszületett rendellenességek aránya azonban megegyezett a két csoportban.
Bár a vizsgálók szerint a metformincsoportban ritkább volt az újszülöttkori hypoglykaemia (18,5% vs. 24,5%), és az újszülöttek ritkábban szorultak intravénás glukóz adására (6,3% vs. …).
A metformin terhességi alkalmazásának irodalmi hátterét állatkísérletes adatok képezik, epidemiológiai vizsgálatok, és review közlemények. Mindezek fényében úgy tűnik, hogy a magasabb testsúllyal születettek között több a későbbi obesitasos egyén. A metformin ilyen értelemben, mint inzulin-szenzitáló, a terhességi obesitas legjobb preventív kezelési eljárása lehet.
A kutatások alapján az FDA (Egyesült Államok Élelmiszer és Gyógyszer Hatósága) a metformint "B" terhességi kategóriájúként tartja nyilván (humán fejlődési rendellenességet okozó (teratogenitási) adatok nem igazoltak. A jelenlegi kutatások alapján nincs meggyőző bizonyíték arra sem, hogy a metformin szedése növelné a vetélések kockázatát. Ezek alapján úgy tűnik, hogy a metforminnak nincs káros hatása koraterhessége, de ezeket az adatokat még meg kell erősíteni.
A metformin szedése növelheti a magzatok egyes antropometriai értékét , továbbá későbbi fejlődésük során testtömegük nagyobb lehet, a nem metforminnal kezeltekhez viszonyítva.
A metformin igen gyakran használt hatóanyag az IR, a prediabetes és a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében, hiszen nagyban hozzájárul az inzulin-és a vércukorszintek optimalizálásához. A biguanidok nevű gyógyszerosztályba tartozó metformin nem befolyásolja közvetlenül az inzulin kiválasztását, hanem csökkenti a máj által a vérbe bocsátott cukor mennyiségét, valamint növeli az inzulinra való érzékenységet (azaz csökkenti az inzulinrezisztenciát). A metformin amellett, hogy segít optimalizálni az inzulin-és a vércukorszinteket, számos előnnyel bír. Lényegesen csökkenti a hipoglikémia fellépésének esélyét, segít a fogyásban, szabályozza a menstruációs ciklust (PCOS esetén ez nagy előny) csökkenti a demencia, valamint a szív-és érrendszeri megbetegedések kockázatát, továbbá lassítja az öregedést.
A metformin alkalmazása várandósság idején - Elsőként fontos leszögezni, hogy ez egy meglehetősen kényes téma, és a metformin várandósság alatti használata országonként igen változatos képet mutat. A tengeren túli szervezetek megengedik a metformin alkalmazását GDM-es kismamák esetében is, illetve a diabétesz első vonalbeli gyógyszeres kezelésére is javasolják a készítményt. Ezzel szemben a hazai ajánlás úgy szól, hogy ha az önmagában alkalmazott életmódkezeléssel nem sikerül elérni a kívánt glikémiás állapotot a kismamánál, akkor inzulin adása javasolt. A vércukorcsökkentő tablettás kezelést pedig egyelőre nem támogatják. Ennek elsősorban az az oka, hogy a metformin könnyen átjut a placentán (és megjelenik az anyatejben is), továbbá a terhességben történő biztonságos alkalmazással kapcsolatban még igen kevés hosszú távú utánkövetéses adat áll rendelkezésünkre. Az eddigi vizsgálatok és tapasztalatok biztatóak, hiszen ezek szerint a metformin a várandósság alatt is biztonságosan szedhető, és nem növeli a magzatot érintő rendellenességek vagy az újszülöttkori halálozás kockázatát sem.
Egy nemrégiben közzétett nagyszabású tanulmány, amely a terhesség alatti metforminhasználat hosszú távú hatásait vizsgálta, 10.117 gyermek-anya páros adatait elemezte. és azt találta, hogy a metformin ugyanolyan biztonságosan használható a terhesség alatt a cukorbetegség kezelésére, mint az inzulin, és a szülés után legalább 11 évig nem okoz hosszú távú káros hatásokat sem született gyermekekre, sem az édesanyákra.
Összességében azonban a jelenlegi álláspont szerint a GDM-es kismamák számára nem javasoljuk a metformin alkalmazását.
A metformin nemzetközi alkalmazása a terhesség alatt az elmúlt évdecadeben jelentősen megnőtt. Ugyanakkor további, megbízható adatokra, nagy esetszámú randomizált kontrollált vizsgálat (RTC) szükségesek a metformin terhesség alatti alkalmazásának előny-bizonság egyértelmű értékelésére, mind a magzati és az újszülöttek fejlődése, mind a terhes szempontjából, különös tekintettel terhességi cukorbetegség vagy 2. típusú cukorbetegség kezelésének kockázatának és eredményességének értékelésére.
A klinikai gyakorlat szempontjából különösen fontos annak pontosabb meghatározása, hogy terhességi cukorbetegség vagy 2. típusú cukorbetegség esetén mikor javasolt a metformin alkalmazása.
Az orális antidiabetikumok egyéb típusai
A thiazolidindionok inzulinérzékenységet fokozó vegyületek, melyek az inzulinrezisztenciát mérséklik a zsír- és izomszövetek glukózfelvételének fokozása révén, de kismértékben csökkentik a hepaticus glukóztermelést is. A thiazolidindionok terhességben való alkalmazására vonatkozóan nincsenek kontrollos tanulmányok. Egy vizsgálatban igazolták, hogy a rosiglitazon már a terhesség korai szakaszában (10-12. hét) átjut a placentán, és a magzati szövetekben körülbelül az anyai szérumkoncentráció fele mérhető. Néhány kis esetszámú tanulmányban nem találták emelkedettnek sem az anyai, sem a magzati betegségkockázatot az első trimeszterben rosiglitazonnal kezelt PCO szindrómás nők esetén.
Az alfa-glukozidáz-gátlók a szénhidrátok vékonybélből való felszívódását lassítják, ezért a vércukorszint emelkedése kisebb mértékű és elhúzódóbb lesz. Az akarbóz csak minimálisan szívódik fel a bélből, így - bár jelenleg pontos adatok nem állnak rendelkezésre - a transplacentaris transzport lehetősége is csekély. Egy előzetes randomizált tanulmányban az akarbózzal, illetve inzulinnal kezelt GDM-es terhesek eredményeit vetették össze; a glukózkontroll (glikozilált haemoglobin-A1c/**/-érték) hasonló volt mindkét csoportban, és az akarbózzal kezelteknek mindössze 6%-a igényelt inzulinkiegészítést. Ugyanakkor igen fontos tény, hogy leírtak fulmináns hepatitis okozta haláleseteket is akarbózkezelés kapcsán.
Az inkretinhatást fokozó szerek közé tartozó exenatid fő hatása az inzulinszekréció fokozása, a glukagonelválasztás csökkentése és a gyomorürülés lassítása révén a teltségérzet fokozása. Általában szulfonilurea vagy metformin mellé adják subcutan injekció formájában. Az exenatid egy nagy molekulatömegű (4186 D) polipeptid, humán placentaperfúziós vizsgálatok szerint minimális mennyiség jut át a magzati szövetekbe. Az exenatid terhességben való alkalmazásáról nincsenek adatok, de az injekciós adagolási mód miatt várhatóan nem lesz rá nagy igény.
A meglitinidek az inzulinelválasztást fokozzák, úgynevezett étkezési vércukorszabályozók, azaz a korai inzulinválaszt állítják helyre. Az ide tartozó repaglinid és nateglinid transpacentaris transzportjára vonatkozóan megbízható adatok nem érhetők el, terhességben való alkalmazásukról nincsenek kontrollos tanulmányok.
A cukorbeteg terhesek kezelésének céljai és módszerei
A cukorbeteg terhesek kezelésének célja a vércukorszint napi szintű kontrollálása (Táblázat), a normál vércukorszint elérése érdekében.
| Időpont | Vércukor (mg/dl) |
|---|---|
| Éhgyomri | <70-90 |
| Étkezés után 1 órával | <130-140 |
| Étkezés után 2 órával | <120 |
Jelenlegi gyakorlatunkban nem szerepel az inzulin és az orális antidiabetikumok egyidejű alkalmazása, kivéve azt a ritka esetet, amikor az osztott dózisú inzulin nagy mennyiségben történő adagolása dacára sem rendeződik a hyperglykaemia.
Az inzulin nagy molekulasúlya (5808 D) miatt alig jut át a placentán; perfúziós vizsgálatokkal igazolták, hogy az anyai artéria inzulintartalmának mindössze 1-5%-a jut be a magzati keringésbe. Azt is kimutatták, hogy az átjutott mennyiség egyenesen arányos az inzulinellenes antitestek mennyiségével, így a humán inzulinok alkalmazása óta minimálisra csökkent a magzati hyperinsulinaemia és ezzel a macrosomia kialakulásának veszélye.
Összefoglalás és jövőbeli kilátások
Összefoglalásként elmondható, hogy bár az új kutatási eredmények és az egyre növekvő számú klinikai tapasztalat az orális antidiabetikumok terhességben való biztonságos alkalmazását látszanak bizonyítani, további nagy esetszámú, véletlen besorolásos, kontrollos tanulmányokat kell végezni ahhoz, hogy a biztonságosság és hatékonyság kérdésében egyértelműen állást lehessen foglalni.
Metformin Minden, Amit a Cukorbetegség Gyógyszeréről Tudni Kell
A korai években az észlelt biztonsági aggályok és a készítmény hiánya számos országban akadályt jelentett a megbízható adatok szerzésére. Ugyanakkor az utóbbi években már több randomizált kontrollált (RCT) vizsgálatban kezdték el kutatni a metformin terhesség alatti hatását.
A metformin alkalmazása azonban a világ más részein is folytatódott. A fejlődő országokban a metformin inzulinhoz viszonyított viszonylag alacsony költsége vonzó lehetőséget jelentett. Dél-Afrikában és más országokban, ahol a metformint rutinszerűen használták a 2. típusú cukorbetegség kezelésére, gyakran előfordult, hogy a metformin szedése a terhesség korai szakaszában is folytatódott.
Ezzel párhuzamosan a metformin használata a policisztás petefészek szindrómában (PCOS) egyre népszerűbbé vált, tekintettel arra, hogy alkalmazása javította ezen betegek teherbeesésének esélyét.
Az eddigi vizsgálatok alapján, bár a terhesség alatti metformin kezelés rövid távon nem okozott problémát, de hosszabb távon növelheti a gyermekek elhízásának kockázatát. Ennek oka jelenleg még nem tisztázott.
A metformin alkalmazása terhességi cukorbetegségben és 2-es típusú cukorbetegségben: Bár az amerikai ajánlások megengedik a metformin terhesség során való alkalmazását, Magyarországon azonban nem javasolják egyelőre. Azt viszont érdemes hozzátenni, hogy a kérdésben megoszlanak a vélemények (főleg, mert több tanulmány szerint is a PCOS-ben szenvedőknél a metformin jelentősen csökkenti a vetélés kockázatát).
A metformin széles körben használt gyógyszer a 2-es típusú cukorbetegség, az IR, valamint a prediabetes kezelésében, és ez az egyetlen szájon át szedhető vércukorszint-csökkentő gyógyszer, melynek alkalmazása a várandósság idején bizonyos esetekben engedélyezett.
A hazai gyakorlat egyelőre nem támogatja a GDM-es kismamák metforminkezelését, ám dr. Para Györgyi, a Cukorbetegközpont diabetológus, belgyógyász szakorvosa arra is felhívja a figyelmet, hogy e tekintetben is fontos a személyre szabott kezelés.
tags: #merckfrmin #500 #terhesseg #nogyogyasz