A Marfan-szindróma egy kötőszöveti gyengeséggel járó genetikai rendellenesség, amit jellegzetes csontrendszeri, szív- és érrendszeri, valamint szemészeti elváltozások kísérnek. A Marfan-szindróma ritka kórképnek számít: tízezer ember közül mindössze egyet érint. A Marfan tünetegyüttes, egy szerencsére ritkán előforduló kötőszöveti betegség, amelynek jellegzetes tünetei vannak a vázrendszeri eltéréseket illetően, a nagyobb veszélyt azonban a súlyos szív és érrendszeri elváltozások okozzák. Ezek alapján Magyarországon ma hozzávetőlegesen 1000-2000 ember érintett ebben a tünetegyüttesben.
Leírt tünetei alapján vélhetően számos ismert személyiség - Abraham Lincoln amerikai elnök, Nicolo Paganini hegedűművész, Mária skót királynő - szenvedett e betegségben. Egyiptológusok feltételezték, hogy Ehnaton fáraó ebben a betegségben szenvedett. A kórképet Antoine Marfan (1858- 1942) nevű francia gyermekgyógyászról nevezték el. Antoine Marfan ismertette először a később róla elnevezett kórképet. Egy 5 éves kislány betegségét írta le, akinek extrém hosszú végtagjai voltak. A hosszú kezeket és lábakat arachnoidnak (pókszerűnek) nevezte el. A betegség másik neve ebből fakadóan arachnodactylia.
A Marfan-szindróma genetikai háttere és öröklődése
A Marfan-szindróma egy monogénes genetikai betegség, tehát egy gén meghibásodása okozza. A Marfan-szindróma autoszomális domináns öröklődésű betegség (autoszomális alatt azt értjük, hogy a betegség testi kromoszómához kötött módon öröklődik, ez Marfan-szindróma esetén a 15. kromoszóma, a domináns öröklődés pedig azt jelenti, hogy ha csak az egyik kromoszóma beteg, akkor is megjelenik a betegség az utódban). Kialakulásáért az esetek 90 százalékában a fibrillin-1 (FBN-1) nevű, kötőszöveti rostokat kódoló gén mutációja miatt fellépő haploid elégtelenség felelős. A fennmaradó 10 százalék a transzformáló növekedési faktor béta (TGF-béta) receptorát kódoló mutáció miatt jön létre. Az ilyen betegségben szenvedő embereknél nem termelődik fibrillin, ami egy fontos anyag, amely összeköti a kötőszövet sejtjeit. A génmutációk következtében alakul ki a rendellenes kötőszöveti szerkezet, mely a Marfan-szindrómára jellemző tünetekhez vezet.
A fibrillin hiánya a gyermek testében a szövetek feszülését okozza. Az autoszomális öröklődés azt jelenti, hogy a betegség génje úgynevezett testi kromoszómán, tehát nem a X vagy Y nemi kromoszómán található. Így az öröklődés nem függ a nemtől, férfiak és nők is ugyanúgy örökölhetik és tovább örökíthetik. A domináns öröklődés azt jelenti, hogy már egy hibás gén jelenléte is kialakítja a betegséget. Minden génből kettő van az emberi szervezetben, vagyis egy pár. Egyet az anyától, egyet az apától örökölünk. Tehát ha például valaki az anyjától olyan FBN1 gént örökölt, mely Marfan-szindrómát okozó mutációt hordoz akkor a betegség akkor is létre fog jönni, ha másik szülőtől egészséges FBN1 gént kapott.
Sőt, ha mindkét szülőtől beteg gént örökölne az nem lenne összeegyeztethető az élettel, mivel olyan súlyos betegségforma jönne létre, tehát a gyakorlatban nem is látunk mást mint olyan betegeket, akiknek egy beteg és egy egészséges FBN1 génjük van. Összefoglalva tehát egy Marfan-szindrómás szülő vagy az egészséges, vagy a beteg FBN1 génjét adja tovább az utódnak, így 50-50%-os eséllyel születik egészséges vagy beteg utód. Itt fontos megemlíteni, hogy a betegség súlyossága, klinikai milyensége egy családon belül, generációról generációra is változhat, mert más gyengébb hatású gének is módosíthatnak a betegség tünetein, illetve a környezeti hatások is szerepet játszanak. A friss mutáció (hirtelen bekövetkező változás az örökítőanyagban) valószínűsége az apa életkorának növekedésével együtt nő.
A Marfan-szindróma tünetei és szövődményei
A Marfan-szindróma tünetei eltérő súlyosságúak, és változó életkorban jelennek meg. Előfordulhat, hogy a meglévő génmutáció ellenére a betegség egyetlen tünete sem nyilvánul meg. A Marfan-szindróma klinikai képe rendkívül változatos. Két, azonos genetikai eltéréssel élő családtag tünetei is jelentősen különbözhetnek egymástól. Előfordulhat, hogy valakinél elsősorban ortopédiai eltérések dominálnak, míg másnál szív- és érrendszeri szövődmények jelentkeznek korán. Ez az úgynevezett változó expresszivitás megnehezíti a pontos prognózis felállítását, és indokolttá teszi az élethosszig tartó, több szakterületet érintő gondozást.
Csont- és ízületi rendellenességek
- A Marfan-szindrómával élők többsége magas termetű, sovány alkatú, végtagjaik és ujjaik igen hosszúak.
- A Marfan-szindrómás gyermekek többsége magas és vékony tesetalkatú lesz. A végtagok és az ujjak hosszabbak, mint a szokásos. Gyermekkorban gyakran a gyors, aránytalan növekedés hívja fel a figyelmet a betegségre. A végtagok hossza meghaladhatja a testmagassághoz viszonyított átlagos arányokat, a karfesztávolság nagyobb lehet a testmagasságnál.
- Az anatómiai mozgástartományt meghaladó ízületi mozgást lehetővé tevő, igen laza ízületek, lúdtalp, felfelé ívelő (gótikus) szájpad, sorvadt izomzat, a gerinc alaki torzulásai (scoliosis, kyphosis, lordosis), valamint a bordák túlnövekedése miatt tölcsérmell vagy tyúkmell figyelhető meg. A mellcsont gyakran kiemelkedik, vagy éppen ellenkezőleg, benyomódik.
- A medencecsont ízületi árka (ízvápa) kiboltosulhat.
- A gerincferdülés (scoliosis) fokozódása serdülőkorban különösen gyakori, ezért ebben az életszakaszban kiemelten fontos az ortopédiai ellenőrzés.
Szemészeti elváltozások
- Gyakoriak a különféle szemészeti elváltozások is, mint például a rövidlátás (myopia), a fiatalkori zöldhályog (glaucoma) és szürkehályog (cataracta).
- A szemlencse tartószalagjának kötőszöveti zavara következtében a szemlencse elmozdulhat a helyéről (luxatio lentis).
- A Marfan-szindrómás gyermekek körülbelül a felük rövidlátásban szenved.
Szív- és érrendszeri problémák
A szív- és érrendszeri változások súlyos szívbetegséghez vezethetnek, például a főverőér-tágulat következtében életveszélyes állapotot jelentő, azonnali szívsebészeti beavatkozást igénylő aortarepedés (aorta dissectio) léphet fel. A Marfan-szindrómával élők körében igen gyakori a mitrális billentyű balpitvarba történő beboltosulása (prolapsus) is. Ezért a Marfan-szindrómával élő betegek rendszeres kardiológiai ellenőrzése, valamint szükség esetén megelőző jellegű szívműtét végzése is javasolt. A Marfan-szindróma legsúlyosabb (gyakorlatilag halálos) szövődménye az aorta rétegeinek szétválása (aorta disszekció). A Marfan-szindrómás gyermekek többsége atipikus szívbillentyűkkel rendelkezik, amelyek szívzörejt okoznak. A kötőszövet nem csupán „támasztószövet”: jelen van az erek falában, a szívbillentyűkben, a szem bizonyos részeiben, a csontokban, a szalagokban és a tüdőben is. Éppen ezért a fibrillin szerkezeti gyengesége az egész szervezetet érintő, sokszor egymással összefüggő eltérésekhez vezet.
Egyéb rendellenességek
A tüdő érintettségéről ritkábban esik szó, pedig a kötőszöveti gyengeség miatt nagyobb a spontán légmell (pneumothorax) kialakulásának kockázata. Ez hirtelen fellépő mellkasi fájdalommal és nehézlégzéssel járhat, és azonnali orvosi ellátást igényel. A Marfan-szindrómával élők esetében tehát minden új, éles mellkasi fájdalmat komolyan kell venni, és sürgős kivizsgálás indokolt. Sérvek, agyhártyasérv is előfordulhatnak. A Marfan-szindróma lefolyása változatos, a beteg életkilátásai a társuló rendellenességek mibenlététől és súlyosságától függenek.
A Marfan-szindróma diagnosztizálása
Mivel a Marfan-szindróma igen változatos tüneti képet mutat, a betegség kórisméjének felállítása számos vizsgálatot igényelhet. A Marfan-szindróma diagnózisa elsősorban klinikai vizsgálatokon alapul, melynek oka az, hogy a genetikai vizsgálat egyelőre igen költséges. A fibrillin-1-nek ugyanis több mint 600 különböző típusú mutációja ismeretes, mely felelős lehet a Marfan-szindróma kialakulásáért, s így a genetikai vizsgálat csak direkt vagy indirekt szekvenálási eljárásokkal lehetséges. A diagnózis felállításának segítése érdekében kritériumrendszert dolgoztak ki, mely a fentebb felsorolt tüneteken alapszik. 1996-ban Anna de Paepe és munkatársai, a Genti Egyetem kutatói a Marfan-szindróma klinikai jegyeit egységes nozológiába (tünettan) foglalták, melyre az irodalomban Gent-kritériumok, illetve Gent-nozológia néven hivatkoznak.
Ez a rendszer a különböző manifesztációkat az érintett szervrendszer alapján csoportosítja, s a tünetek specificitása alapján major és minor kritériumok közé sorolja azokat (a minor kritériumok kevésbé specifikusak a Marfan-szindrómára, vagyis nagyobb arányban fordulnak elő más betegségekben is). A rendszer figyelembe veszi a családtagok esetleges érintettségét és a genetikai vizsgálatok eredményét is. A Marfan-szindróma diagnózisának kimondásához, leegyszerűsítve, két major, vagy egy major és két minor kritérium teljesülése szükséges. A meglévő kritériumok értékelése azonban bonyolultabb, hiszen a családi anamnézis és az esetleges mutációanalízis eredménye is módosíthatja a kórisméhez szükséges kritériumok számát.
A kivizsgálás részét képezi a fizikális vizsgálat, a vázrendszer röntgenvizsgálata, szemészeti vizsgálat, valamint a szív EKG-, illetve ultrahang-, CT- vagy MR-vizsgálata. A Marfan-szindróma diagnózisát megerősítheti a genetikai teszt, azonban - mivel a fibrillin-mutáció kimutatása igen bonyolult - a kórisme elsősorban a klinikai tüneteken alapul. A külső jegyek, az ortopédiai, szemészeti és kardiológiai leletek alapján a Marfan-szindróma kívülről is könnyen felismerhető rendellenesség. A diagnózis pontosítására ma már speciális génpróbák is rendelkezésre állnak. A Marfan-szindrómásnak látszó páciensek (klinikai diagnózis) esetében nagy százalékban (80-90%) megtaláljuk a genetikai hibát (genetikai diagnózis) az FBN1 génben, de kis százalékban nem találunk hibát. Ilyen esetben lehetséges, hogy másik sokkal ritkábban betegséget okozó génben van a hiba és nem Marfan-szindrómáról van szó, csak annak látszik a betegség klinikailag.
Marfan Syndrome
A genetikai diagnózis jelentősége
- A genetikai diagnózis megszületése esetén száz százalékosan biztosak lehetünk benne, hogy Marfan-szindrómáról van szó és ennek megfelelően tájékozódhatunk a lehetséges veszélyekről és megelőzési lehetőségekről.
- A genetikai diagnózis lehetőséget nyújt arra, hogy az eredményt felhasználjuk családtervezési céllal. Ez azt jelenti, hogy amennyiben a beteg kívánja, lehetőség van a terhessége - vagy párja terhessége - esetén prenatális vizsgálatot végezni. A szülő genetikai hibájának ismeretében már könnyen megállapítható, hogy a magzat örökölte-e a betegséget.
- Azok számára, akik például vallási okból nem szeretnének gyereket elvetetni, de mégis meg szeretnék előzni a betegség következő generációban való megjelenését az úgynevezett preimplantációs genetikai diagnosztika (PGD) kínálhat lehetőséget, melyhez szintén előzetes genetikai diagnózis szükséges. Ebben az esetben mesterséges megtermékenyítés során még az embrió beültetése elött történik a genetikai vizsgálat, tehát olyan embriót ültetnek be, amelyik biztosan nem hordozza a betegséget.
- A genetikai diagnózis további előnye lehet a későbbiekben, hogy a mutáció típusa és génen belüli helye szerint meg lehessen mondani, hogy milyen súlyos betegségformára, milyen tünetek dominálására kell számítani (inkább szívérrendszeri tünetek vagy inkább szemészeti, csontrendszeri tünetek?).
Kezelés és gondozás
A Marfan-szindrómának nem áll rendelkezésre oki terápiája, ezért a betegség ellátásának célja a tünetek enyhítése és a szövődmények megelőzése. Mivel a betegség igen változatos, több szervrendszert érintő tünetekben nyilvánulhat meg, a Marfan-szindrómával élő betegek ellátása és rendszeres gondozása számos orvosi szakma (például kardiológia, szemészet, ortopédia) együttműködését igényli. A Marfan szindrómát a tudomány mai állása szerint gyógyítani nem lehet, a kezelés célja az állapot stabilizálása, az életminőség javítása, a szövődmények kialakulásának megelőzése. A mai modern kezelési módszerekkel, terápiákkal, a Marfan szindrómával küszködők teljes értékű életet élhetnek. Megfelelő gondozás mellett az életminőség teljesen normális is lehet.
Felnőttkorban évente kardiológiai ellenőrzés (a szív ultrahangvizsgálata) szükséges a főverőér vizsgálata céljából. Az aortatágulat megelőzésére gyógyszeres kezelést alkalmazhatnak. Az elmúlt évtizedek kutatásai rámutattak arra is, hogy a fibrillin nemcsak mechanikai stabilitást biztosít, hanem szerepet játszik a növekedési faktorok - különösen a TGF-béta (transzformáló növekedési faktor béta) - szabályozásában is. Ennek kóros túlműködése hozzájárulhat az érfal gyengüléséhez és az aorta tágulatához. Ez a felismerés új terápiás lehetőségek irányába is utat nyitott, például az angiotenzinreceptor-blokkolók (pl. losartan) alkalmazása felé, amelyek bizonyos esetekben lassíthatják az aortatágulat progresszióját.
Amennyiben Marfan-szindrómában szenved és szívműtéten esett át, a beavatkozást követő két-három hónapig gyógyszeres véralvadásgátló kezelésben fog részesülni. Lázas állapot, bakteriális fertőzések, valamint általános sebészeti, nőgyógyászati és fogászati beavatkozások esetén antibiotikum-kezelés szükséges a szívbillentyű védelme érdekében. Egyéb gyógyszeres kezelés - például béta-blokkoló és egyéb, a szív működésére ható gyógyszerek szedése - is indokolt lehet. Igen fontos a vérnyomás folyamatos ellenőrzése, és a kezelőorvos által meghatározott értéken tartása. Kerülni kell a fokozott fizikai terhelést és a versenysportot.
Bizonyos szív- és érrendszeri elváltozások (nagyfokú billentyűelégtelenség vagy aortatágulat) megléte esetén szívsebészeti kezelés válhat szükségessé. Marfan-szindrómában a sebészeti beavatkozás széles körben alkalmazott módszere az ún. Bentall-DeBono teljes aortagyök rekonstrukció, amelynek során műbillentyűt tartalmazó műérrel helyettesítik a zárásképtelenné vált aortabillentyűt és a táguló aorta kezdeti szakaszát. A tervezetten végzett műtét alacsony szövődménykockázattal jár, hosszú távú eredményessége kiváló. Az aorta diszekcióját általában műtéti úton kezelik. A műtét során eltávolítják az érintett aorta részt (általában az aorta gyökerét és a kiemelkedő részt), és mesterséges anyaggal helyettesítik.
Az ortopédiai deformitások segédeszközökkel történő gondozása mellett fontos a gyógytorna, a csontokat, ízületeket támasztó izomzat erősítése. Olykor műtéti kezelésre is szükség lehet pl. a gerincoszlop stabilizálása céljából. A szemlencse-kimozdulás szemüveg, kontaklencse viselését, olykor szemműtétet igényel. A szív és nagyerek betegségei nagy felbontóképességű eszközzel (CT, MRI) mutatható ki legpontosabban. Az aorta zsákszerű kiboltosulása (aneurysma) műtéti megoldást igényel. A szívkockázat csökkentése gyógyszerek (pl. béta-blokkolók) segítségével és a dohányzás teljes mellőzésével lehetséges.
A szív- és érrendszeri szövődmények megelőzésében kulcsszerepe van a rendszeres képalkotó ellenőrzéseknek. A szívultrahang (echokardiográfia) évente javasolt, de gyorsan növekvő aortatágulat esetén gyakoribb kontroll szükséges. Az aorta átmérőjének meghatározott érték feletti növekedésekor preventív műtéti beavatkozás javasolt, még a disszekció kialakulása előtt. A korszerű érsebészeti technikáknak köszönhetően ma már a megelőző műtétek eredményessége jelentősen javítja az életkilátásokat.
Marfan-szindróma és terhesség
A várandósság külön fejezetet érdemel a Marfan-szindrómával élő nők esetében. A terhesség alatt a keringési rendszerre nehezedő többletterhelés miatt fokozódhat az aortaszövődmények kockázata, különösen akkor, ha az aorta átmérője már a fogamzás előtt is megnagyobbodott. Ilyen esetekben a terhesség vállalása alapos mérlegelést igényel, és szoros, multidiszciplináris - kardiológus, szülész, genetikus - együttműködés mellett javasolt. Sok esetben azonban megfelelő ellenőrzés mellett a várandósság sikeresen kiviselhető. A terhességhez köthető aorta kockázat drámaian nő azokban, akiknél az aorta érintett, valamint szüléskor és a gyermekágyban is. Az aorta tekintetében a legveszélyesebb időszak a 3. trimeszter.
A terhes Marfan szindrómás nők terhessége katasztrofális kimenetelű lehet. Két anya meghalt a 14. év növekedésével. Egy tanulmány írja, hogy 50%-uk meghalt a terhesség alatt. 1992 között, 36 Marfanos nő 91 terhességét ismerteti. De feltárnak számos kedvezõtlen kimenetelt is. Ötüknek aorta operációt kellett végrehajtani. A spontán vetélésre volt szükség. A csúcsa a Marfanosoknál 32 éves korban van, ezért érdemes a reprodukciójukat az életük elejére idõzíteni. Amennyiben az aorta átmérője 42 mm alatt volt, biztonságosnak tűnik a terhesség. Epidurális anesztézia javasolt a szülés alatti nyomás és fájdalom csökkentésére. Az epidural.anaesth. csökkentheti a diastolés vérnyomás-emelkedést, de nem óv meg a nyomás-emelkedéstől. Ha az aorta gyök átmérője 45 mm fölött van, akkor elektív compositgraftos aorta műtét ajánlott, még a szülés előtt.
A családtervezés során a genetikai tanácsadás részletes tájékoztatást nyújt az öröklődés kockázatáról. Mivel autoszomális domináns öröklődésről van szó, az érintett szülő gyermekének 50% esélye van a génhiba öröklésére. A modern reprodukciós eljárások - például a preimplantációs genetikai diagnosztika - bizonyos országokban lehetőséget adnak arra, hogy a beültetés előtt kiszűrjék a hibás gént hordozó embriókat. Ezek az eljárások azonban etikai és jogi kérdéseket is felvetnek, és országonként eltérő szabályozás alá esnek. Jelenleg az egyetlen megbízható módszer a betegség átvitelének megelőzésére a preimplantációs genetikai tesztelés monogén betegség esetén. Ezzel a módszerrel a Repromedában már 2000 óta foglalkoznak, és tegyék meg az első lépést az egészséges kisbabához vezető úton.
Pszichés vonatkozások
A pszichés vonatkozások sem elhanyagolhatók. A magas termet, a testarányok eltérései, a mellkasi deformitások serdülőkorban önértékelési problémákat okozhatnak. Emellett az aorta disszekciótól való félelem, a rendszeres kontrollvizsgálatok és a műtéti lehetőségek tudata tartós szorongáshoz vezethet. A betegek számára ezért hasznos lehet pszichológiai támogatás, valamint betegcsoportokhoz való csatlakozás, ahol sorstársakkal oszthatják meg tapasztalataikat. Fontos még a beteg gyermek pszichés vezetése is, hiszen főleg serdülőkorban ez jelentős lelki terhet jelent az érintett személynek.
A Marfan-szindróma Alapítvány
A 2002-ben alapított Magyar Marfan Alapítvány célja a Marfan-szindrómában szenvedő betegek életminőségének és életkilátásainak javítása, s ennek érdekében a Marfan-szindrómások felkutatása, a korai diagnózis és a szükséges szakorvosi beavatkozások elősegítése. Az érintett betegek támogatására jött létre a Magyar Marfan Alapítvány. Dr.Szabolcs Zoltán szívsebész, az alapítvány elnöke, végzi a kardiológiai szűrővizsgálatokat.