A Leiden mutáció: Örökletes véralvadási zavar és trombóziskockázat

Az utóbbi években egyre gyakoribbá vált a Leiden mutáció vizsgálata, különösen a fogamzásgátló tabletták felírása kapcsán. De mi is ez a genetikai defektus, amely fokozza a trombózis kialakulásának kockázatát? A Leiden mutáció egy örökletes véralvadási zavar, melynek tudományosan szabatosan a véralvadási rendszer V. faktorában bekövetkezett mutáció az oka, ami az 506. aminosavban egy cserét jelent.

A Leiden mutáció kialakulása és öröklődése

A Leiden mutáció az F5 gén egyetlen pontmutációja, amely megváltoztatja az V. véralvadási faktor szerkezetét. Normál esetben a véralvadás egyensúlyát a protein C enzim szabályozza, amely segít lebontani a véralvadási folyamatokat serkentő fehérjéket. A mutáció következtében azonban az aktivált protein C (APC) nem képes megfelelően lebontani az V. faktort, mert azok a helyek, amelyeken az enzim működésbe lépne, a mutáció következtében megváltoztak. Ezért a véralvadási faktorok természetes bomlása lassul, és a vérrögképző tényezők túlsúlyba kerülnek.

Ez a genetikai eltérés autoszomális domináns módon öröklődik. Ez azt jelenti, hogy az eltérés kialakulásához elég, ha az egyik szülő hordozza a mutációt (akár az apa, akár az anya), a Leiden-mutációval élő szülő pedig 50%-os eséllyel adja tovább gyermekeinek a hibás gént. Amennyiben mindkét szülő hordozza a mutációt, az érintett személy homozigóta formában örökli azt, ami jelentősen fokozza a trombózis kialakulásának kockázatát. A mutációt nem hordozó gyermek utódainál nem alakulhat ki Leiden-mutáció, az öröklődésben nincs kihagyott generáció.

A molekuláris biológusok az utóbbi években jöttek rá arra, hogy ez a mutáció az V. faktorban kb. 15 000 éve keletkezett a Tigris és az Eufrátesz folyók között. Mindazon népek, akik onnan származnak - így a legtöbb európai néphez hasonlóan mi is - 10%-ban tartalmazzák heterozigóta formában és 3%-ban homozigóta formában ezt a genetikai rendellenességet, fokozódik ezáltal bennük a trombózishajlam. Ezért nem található meg az ősi japánokban, az ainukban, az ausztrál bennszülöttekben és érdekes módon Európában a baszkokban. A többi földrészen az európai hódítók behurcolták, így ma már mindenütt elég általános. A mutációt először Hollandiában, Leiden városában fedezték fel, innen ered az elnevezése.

A Leiden mutáció formái és a trombóziskockázat

A Leiden mutáció jelen lehet heterozigóta (csak az egyik szülőtől kapott kromoszómán van) vagy homozigóta (mindkét szülőtől kapott kromoszómán van) formában. Ez utóbbi ritkább, de nagyobb trombózis kockázatot jelent.

Heterozigóta Leiden mutáció

A gyakori és enyhe formában jelentkező heterozigóta Leiden-mutáció 6-szoros rizikót jelent trombózis kialakulására az átlagpopulációhoz képest. Ebben a formában más rizikótényezőkkel együtt kell értékelni a trombózisveszélyt, szükség esetén véralvadásgátló kezelést kell alkalmazni. Az európai népesség 10%-ában előforduló heterozigóta forma enyhébb rizikót jelent és fiatal korban - kellő sportolással kompenzálva - nem is igényel gyógyszeres kezelést.

Homozigóta Leiden mutáció

A homozigóta Leiden-mutáció ritka és kifejezetten súlyos öröklődő trombózishajlamok közé tartozik. A vérrög kialakulásának kockázatát akár 80-szorosára is fokozhatja, jelentősen megnő a mélyvénás trombózis és az ennek nyomán kialakuló tüdőembólia rizikója. A homozigóta forma (kb. 1-3%) sokkal nagyobb rizikót jelent. Abban az esetben, ha a kialakult trombózis hátterében homozigóta Leiden-mutáció áll, élethosszig tartó vérhígítás szükséges.

Bár a mutáció születéstől fogva jelen van, a trombózis kialakulásához külső tényezők is szükségesek, például hormonális változások, műtét vagy tartós mozdulatlanság. A mutáció önmagában nem minden esetben okoz trombózist, de bizonyos körülmények fokozhatják a veszélyt. Hosszú ideig tartó mozdulatlanság (pl. utazás, kórházi ágyban fekvés), műtétek, terhesség, hormonális fogamzásgátlók szedése mind növelhetik a trombózis kialakulásának esélyét.

Fogamzásgátlók és a Leiden mutáció

Noha igen elterjedt gyakorlat a fogamzásgátló szedése előtti Leiden mutáció szűrés, a Leiden mutációnak a gyakorlatban semmi köze a fogamzásgátlók általi véralvadékonyság fokozódáshoz - figyelmeztet Blaskó professzor. A fogamzásgátlók egy másik úton, az antithrombin-III nevű gátló faktoron keresztül képesek fokozni a trombóziskészséget, mert a fogamzásgátlók ennek az inhibitornak a májban történő szintézisét gátolják. Így különösen fontos információt nyújt a hormonális fogamzásgátlás megkezdése előtt, hogy van-e a páciensnek öröklött trombózishajlama. A betegség heterozigóta formájában az orális fogamzásgátlók szedése 35-szörösére növeli a trombózis kockázatát!

A Leiden mutáció tünetei és diagnózisa

A vérerekben kialakuló trombózisnak a tünetei rendkívül különbözők lehetnek az érintett érszakasz nagyságától, elhelyezkedésétől és az általa ellátott területtől függően. A vér áramlásának akadályozása miatt gyulladás alakul ki.

Gyanúra okot adó tünetek:

• egyoldali (vagy ritkábban kétoldali) lábdagadás, feszülés, fájdalom, a végtag bőre cianotikus (kékes), fénylő, meleg (mélyvénás trombózis);
• hirtelen fellépő légszomj, szapora légvétel és szívverés, vérköpés, erős hátfájdalom (tüdőembólia);
• erőteljes, hirtelen kialakuló fejfájás, szédülés, hányinger, hányás, láz, zavartság, görcsroham, látászavar, végtaggyengeség, végtagbénulás [agyi vénás (sinus) trombózis];
• erős hasi fájdalom, májmegnagyobbodás, hasi folyadékgyülem (máj vénáinak elzáródása);
• hirtelen kialakuló hasi fájdalom, hányinger, hányás, véres széklet, sokk (beleket ellátó erek elzáródása).

Ha a fiatalkori trombózisos, embóliás tüneteket nem vizsgálják ki, és nem kezelik megfelelően, a fokozott véralvadékonysággal járó állapot miatt bármikor újabb trombózis, embólia jelentkezhet, amely akár halálos következménnyel is járhat, hiszen ezek a vérrögök életfontosságú szervek felé zárhatják el a tápanyagokat és oxigént szállító vér útját. Ezért különösen fontos az ismeretlen eredetű trombózis vagy embólia alapos kivizsgálása, hiszen a Leiden-mutáción kívül még sok más ok - autoimmun betegség, daganat, más véralvadási zavar, stb. - is állhat a jelenség hátterében.

Diagnózis

A Leiden mutáció diagnózisa genetikai és véralvadási vizsgálatok kombinációjával történik. Először egy véralvadási teszt segít feltérképezni, hogy a véralvadási rendszer működése eltér-e a normálistól, mivel a mutáció hatással van az V. véralvadási faktor működésére. A protrombin idő és az aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTI) mérése is hasznos lehet a trombóziskockázat felmérésében. A végső diagnózis megerősítése érdekében genetikai teszt szükséges, amely során egy vér- vagy nyálmintából az F5 génben keresik a mutációt. Fontos, hogy fiatal korban jelentkező, mással nem magyarázható és/vagy ismétlődő trombózis kapcsán minden esetben történjék meg a Leiden-mutáció kizárása. Amennyiben a betegnek vannak gyermekei vagy élnek a szülei, a vizsgálatot náluk is el kell végezni.

A molekuláris genetikai vizsgálat az V-ös véralvadási faktor génmutációjának - ami az 506. aminosavban egy cserét jelent - kimutatására alkalmas. A mintavétel vénás vérvétellel vagy szájnyálkahártya-törlettel történhet, melynek nem feltétele az éhgyomor.

Kezelés és megelőzés Leiden mutáció esetén

A génhiba jelenleg nem gyógyítható. A Leiden mutációval élő páciensek kezelése az egyéni kockázat alapján történik. Ha a vizsgálatok trombózisképződésre való hajlamot mutatnak, a kezelés célja a vérrögképződés megelőzése.

Tünetmentes hordozók esetén, akiknek nem volt trombózisa:

• Vérhígító adása állandó jelleggel nem indokolt, azonban kerülni kell más, a trombózisveszélyt növelő rizikótényezőket.
• A trombózis kialakulását fokozó beavatkozás lehetőség szerint kerülendő.
• Szájon át szedhető fogamzásgátló adása ellenjavallt - homozigóta mutáció esetén feltétlenül, heterozigóta állapot esetén egyéb tényezők figyelembevételével, szakorvosi ajánlás alapján.
• Terhesség alatt, műtéteket vagy balesetet követően megelőző jelleggel véralvadásgátló gyógyszeres kezelés szükséges.
• Csökkenteni kell az életmóddal összefüggő kockázati tényezőket, ilyen a túlsúly, a mozgásszegény életmód, a dohányzás.

Lezajlott trombózist követően, igazolt Leiden-mutáció esetén:

• Heterozigóta mutáció esetén legalább hat hónapon át tartó vérhígító kezelés szükséges.
• Homozigóta mutáció esetén élethosszig szükséges kezelni a beteget, mert olyan magas a trombózis ismételt kialakulásának kockázata. Megfelelően beállított tartós véralvadásgátlás esetén a betegek életkilátásai és életminősége nem rosszabbak, mint az átlag populációban.

Fontos megemlíteni, hogy bizonyos daganatos sejtek olyan enzimeket termelnek, amik feleslegessé teszik a sok alvadási tényezőt és közvetlenül alakítják át a fibrinogént fibrinné (ami a thrombus alapanyaga). Ezért fontos, hogy 45 éven felül, ha valaki trombózist kap, teljeskörű kivizsgálásban részesüljön rosszindulatú folyamat irányába! Könnyen lehet, hogy ilyenkor még a tumor igen kicsi, így könnyen kezelhető.

Leiden mutáció és terhesség

A Leiden mutáció és a terhesség összefüggésében fontos figyelembe venni, hogy a mutáció fokozhatja a vérrögképződés kockázatát, ami terhesség alatt különösen veszélyes lehet. A terhesség alatt a vér alvadékonysága fiziológiailag megnövekszik, hogy csökkentse a szülés során fellépő vérzés kockázatát, de ha a Leiden mutáció jelen van, ez a fokozott alvadékonyság még nagyobb veszélyt jelenthet, és akár trombózishoz, vetéléshez vagy egyéb komplikációkhoz vezethet. A várandósság önmagában is 6-25-ször gyakoribbá teszi a trombózis kockázatát a nem állapotos nőkhöz képest. A trombofília e formája trombózisos esemény, azaz tünetek nélkül is okozhat a magzati életet is veszélyeztető komplikációkat a terhesség idején, ezért a tromboembóliás beteg mindenképpen forduljon orvoshoz, közölje állapotát a nőgyógyásszal.

A kockázat csökkentése érdekében a terhesség előtt és alatt is szükséges lehet a szakértői konzultáció, hogy az orvos a megfelelő megelőző intézkedéseket javasolja. A trombózis megelőzésére leggyakrabban véralvadásgátló gyógyszerek (pl. heparin) alkalmazása ajánlott a terhesség ideje alatt, amely segít megelőzni a vérrögök kialakulását. Terhesség alatt szigorúan tilos a K-vitamin antagonisták adása.

tags: #leiden #mutacio #beagyazodas