A Down-kór kockázati tényezői és előfordulása

A Down-szindróma, a 21-es kromoszóma triszómiája, az egyik legismertebb genetikai rendellenesség, mely világszerte érinti az embereket. A tünetegyüttest Langdon Down írta le először 1866-ban, és róla kapta a nevét. Bár kezdetben tévesen "mongoloid idiotiának" nevezték, ma már tudjuk, hogy genetikai eredetű, és a névhasználat elavult, valamint nem elfogadott.

Genetikai háttér és típusok

A Down-szindróma lényege a 21-es kromoszóma számbeli többlete, azaz a sejtekben kettő helyett három 21-es kromoszóma található. Genetikailag három alapvető formáját különítjük el:

• Triszómiás forma (94%): Ez a leggyakoribb típus, mely a 21-es kromoszóma számbeli többletére vezethető vissza. Valamelyik szülő ivarsejtjeinek számfelező osztódásakor bekövetkező "non-disjunctio" következménye, amikor a 21-es kromoszómapár nem válik szét. Ennek eredményeként az egyik ivarsejtbe két 21-es kromoszóma kerül, míg a másikba egy sem. A két 21-es kromoszómát tartalmazó ivarsejt a másik nem ivarsejtjével egyesülve 47 kromoszómát, ezen belül három 21-est tartalmazó sejtet hoz létre.
• Transzlokációs forma (3-4%): Ez egy strukturális rendellenesség, ahol az egyik 21-es kromoszómáról letörik egy darab (deléció), majd az áttapad egy másik kromoszómára (transzlokáció). Bár a szülő kromoszómaállománya teljes (kiegyensúlyozott transzlokációt hordoz), gyermekének átadhatja a Down-kór transzlokációs formáját. Az utód kockázata az átrendeződés típusától és az öröklődés anyai vagy apai eredetétől függ.
• Mozaikos forma: Bár a szöveg nem részletezi, létezik mozaikos forma is, amikor a Down-szindrómás és normál sejtek keveréke található meg a szervezetben.

Ahhoz, hogy megértsük a Down-kór genetikai lényegét, érdemes felidézni néhány alapvető dolgot sejtjeink kromoszómaállományáról. Testi sejtjeink 23 kromoszómapárt, tehát 46 kromoszómát tartalmaznak. Mindkét szülőnktől 23-23 kromoszómát kapunk. Ez úgy lehetséges, hogy az ivarsejtek kialakulásakor ún. számfelező osztódás megy végbe, az ivarsejtek nem párban tartalmazzák a kromoszómákat. Az apai és anyai ivarsejtek egyesülése során jön létre az a sejt, amely ismét "teljes" állományú: a genetikai információ fele az apából, másik fele az anyából származik.

Előfordulási gyakoriság és kockázati tényezők

Magyarországon a Down-szindróma gyakorisága kb. 1 eset/1000 terhesség (1,17 ezrelék), vagy 1/800 élveszületésre tehető. Az előfordulási gyakoriságot világszerte a legsúlyosabb környezeti ártalmak (pl. hirosimai, nagaszaki, csernobili nukleáris katasztrófák) sem befolyásolták.

Anyai életkor

Egyértelmű viszont az összefüggés az anyai életkorral. Ez a legfontosabb kockázati tényező:

• Fiatal anyák gyermekei között a gyakoriság 1/1500 összes születés.
• 40 éves korban már 1/50 (2%), és ez az arány minden egyes anyai életévvel 1%-kal növekszik.
• Míg 30 éves korban a kockázat a rendellenesség előfordulására kb. 1:1000, addig 40 éves várandósoknál már minden 100. terhesség érintett.
• A Down-szindrómás gyermekek 75%-át 35 év alatti nők szülik, mivel ebben a korosztályban sokkal több terhesség van.

Az okok nem ismertek, de valószínűsítik, hogy a petesejtek idővel elöregednek, míg a spermiumok mindig újonnan termelődnek. A petesejtek mindig azonos korúak az anyával, annak legkoraibb magzati életét is beleszámítva. Már a 3 hónapos magzatban megtalálható az összes petesejt (kb. 1 millió), amely a későbbi szaporodásban részt vehet. Ezt követően a petesejtek megfogyatkoznak, számuk születéskor már "csak" 300 ezer körül van.

A Down-kór kockázata az anyai életkor szerint (nemzetközi adatok)

Egyéb kockázati tényezők

Az anyai életkoron kívül az alábbi epidemiológiai rizikótényezők növelhetik a Down-kór kockázatát:

• Apai életkor: Idős apai életkor szintén befolyásolhatja a kockázatot.
• Rokonházasság: Növelheti a genetikai rendellenességek kockázatát.
• Családban előforduló genetikai betegség vagy kromoszóma-rendellenesség: Ha a családban már volt ilyen eset, a kockázat magasabb.
• Terhelő szülészeti kórelőzmény: Korábbi, rendellenességgel sújtott terhesség.

A várandóság alatt felismert kockázati tényezők is fontosak:

• Kóros ultrahanglelet.
• Fokozott kockázatra utaló anyai szérum markerszint.
• A magzatvíz mennyiségi eltérései.

Továbbá, a várandóság alatt fellépő bizonyos anyai fertőzések, terhesség alatti gyógyszerszedés, illetve vegyszer- és sugárterhelés (ún. teratogén ártalmak) szintén befolyásolhatják a magzat fejlődését, de ezek Down-kórral való közvetlen kapcsolata kevésbé egyértelmű.

Jellemző tünetek és fejlődés

A Down-kórral sújtott embereknek különböző fokú tanulási nehézséggel kell szembenézniük, de visszamaradottságuk gyakorta még súlyosabb. Azonban a mentális teljesítőképesség általában jobb, mint azt az IQ-tól várnánk. Felnőttkorban a testmagasság 15 éves normál testmagasságnak felel meg. A szem-kéz koordináció gyenge, de megfelelő tréninggel javítható. A Down-szindrómás gyermekek barátságosak, jól kezelhetők, szeretetre vágyók és szeretni tudók. Olykor meglepően muzikálisak.

A legáltalánosabb fizikai tünetek a következők:

• Általános izomtónus csökkenés, a száj gyakorta nyitva van, a nyelv kilóghat. Az izomtónus idővel javul.
• A fej kerek, a nyakszirt-tájék lapos, enyhe kisfejűség figyelhető meg. A nyak a szokásosnál rövidebb.
• A koponyacsontok vékonyak, a kutacsok későn záródnak.
• Az orr kicsi, az orrgyök benyomott.
• A szemrések ferdék ("mongoloid szemrés"), gyakori a belső szemzugban elhelyezkedő bőrredő (epicanthus).
• A szem szivárványhártyája pontozott ("Brushfield-foltok"), az ideghártyán degeneratív jelek és a széleken elégtelen fejlődés (hipoplázia) mutatható ki.
• Fénytörési rendellenességek - főként rövidlátás -, szemtekerezgés (nystagmus), kancsalság, könnycsatorna-elzáródás, felnőttkori szürkehályog fordulhat elő.
• Gyakorta csökevényesek, rendellenes elhelyezkedésűek a fogak, a fogszuvasodás viszont ritkább. Gyakori a fogágybetegség.
• A kéztőcsontok és ujjak rövidek. Gyakori a tenyér teljes szélességén végigfutó, úgynevezett négyujjas barázda.
• A lábak öregujja és a második lábujj között feltűnően széles rés látható.
• Medencecsontok gyengén fejlettek. A combcsont vápája sekély.
• Szívfejlődési rendellenességek az esetek 40-60%-ában fordulnak elő. Leggyakrabban kamrai és pitvari sövénydefektus, nyitott Botallo-vezeték, ritkábban billentyűelégtelenség és a kulcscsont alatti artéria (arteria subclavia) rendellenességei fordulnak elő. A Down-kóros újszülöttek egyharmada szívrendellenességgel születik.
• A bőr, különösen a nyakon és a háton laza, bőséges szövetmennyiségű, száraz, az elszarusodás fokozott. A haj finom szálú és ritka.
• A felnőttekben gyakori az elhízás.
• A férfibetegeknél viszonylag kis hímvesszőt és fejletlen heréket találunk. Nőknél olykor előfordul fogamzás, férfiaknál általános a meddőség.

Mivel a Down-szindróma sok gén hibája, a rendellenesség nem gyógyítható. Azonban a Down-szindrómások jelentős része önálló, sokszor kiegyensúlyozott életvitelre alkalmassá tehető, és meglepően jó társadalmi teljesítményre képesek. Várható életkoruk jelenleg kb. 60-65 év.

Szűrési és diagnosztikai lehetőségek

A Down-szindróma szűrésének három főpillérjét az epidemiológiai rizikótényezők elemzése (anyai és apai életkor, kórelőzmény), az első trimeszteri ultrahangvizsgálat és a biokémiai markerek vizsgálata képezi. A kromoszóma-rendellenességek jelenlétét a terhességben, a magzati kromoszóma vizsgálat igazolja, amelyhez magzati sejt gyűjtésére van szükség.

Szűrővizsgálatok

A szűrővizsgálatok (ultrahangvizsgálat, biokémiai markerek) nem alkalmasak a rendellenesség 100%-os kimutatására, de több vizsgálóeljárás kombinációjával a Down-szindróma viszonylag jó eséllyel kiszűrhető. A várandósok teljes körében elvégezendő szűrővizsgálattal a várandós életkora mellett számba vett, anyai vérben és ultrahanggal vizsgálható jelzők (markerek) segítségével a kockázat-meghatározás nagymértékben pontosítható a konkrét terhességre vonatkozóan. Ezek a módszerek nem alkalmasak diagnózis felállítására, csupán a Down-szindróma előfordulásának valószínűségére lehet belőlük következtetni.

Ultrahangvizsgálatok

• Első trimeszteri ultrahang (11. héttől a 13. hét 6. napjáig): A megfelelő technikai feltételek és jártasság mellett végzett ultrahangvizsgálatnak jelentős szerepe van a Down-szindróma hatékony kiszűrésében. Olyan speciális ultrahang markereket (ultrahangvizsgálattal fellelhető eltérések) keresnek, mint a tarkóredő vastagsága (NT) és az orrcsont (NB) jelenléte. A vaskos nyaki redő, vagy az orrcsont hiánya utalhat kromoszóma-rendellenességre. Fontos kiemelni, hogy a kóros marker csupán utal valamilyen rendellenességre, de nem jelent definitív diagnózist. Minden egyes kóros ultrahang marker további kivizsgálást igényel.
• Genetikai ultrahang (18-20. hét): Ezzel a vizsgálattal szűrik a nyitott gerincet, vizsgálják a csontok, a belső szervek fejlődését, illetve a szív működését. A fejlődési rendellenesség esetleges jelenlétét jelző tényezők szakszerű ultrahangvizsgálatának jelentős szerepe van a Down-kór hatékony kiszűrésében.

Biokémiai markerek vizsgálata

• AFP-szűrés (alfa-fetoprotein-szűrés): A terhesség 16. hetén szokás végezni. Az AFP koncentrációja nyitott gerinc esetén gyakran jelentősen megemelkedik, míg Down-kór esetén átlagosan 20-30%-kal lecsökken. Azonban az alacsony AFP mellett az esetek túlnyomó részében a magzat teljesen egészséges, és a kimutathatóság is viszonylag alacsony maradt. Fontos, hogy csak AFP vizsgálat alapján Down-kór kockázat nem adható!
• PAPP-A és free-ß-hCG: Ezek az első trimeszterben használt vérszérum markerek.
• uE3 és Inhibin-A: Ezek a második trimeszterben mérhető markerek.

Kombinált tesztek

A szűrővizsgálatok fejlődésével egyre nagyobb eséllyel mutathatók ki a magzati rendellenességek, és egyre ritkábban van szükség magzatvíz vizsgálatra.

• Kombinált teszt (11-14. hét): Az anyai életkort figyelembe véve, ultrahangvizsgálat (tarkóredő, orrcsont) és vérvizsgálat (PAPP-A és free-ß-hCG) eredményének kombinációjával határozza meg a Down-szindróma előfordulásának kockázatát. Segítségével a Down-kóros magzatok körülbelül 95-97%-a kiszűrhető, 1-2%-os álpozitív rátával. A teljes vizsgálat körülbelül 1-1,5 órát vesz igénybe, így a kismamák egy konzultáció keretében rögtön meg is kaphatják a leletet.
• Integrált teszt: Két vérvételből álló vizsgálat, már meglévő ultrahangvizsgálati eredménnyel. Az első vérvételre 12-13 hetesen, a másodikra 15-18 hetesen kerül sor. A kismama a második vérvételt követően pár napon belül kap eredményt. Álpozitív ráta 1-2%, érzékenység 90-95%.
• Négyes teszt: Ez a vizsgálat megegyezik az integrált teszt második vérvételével. A felsorolt vizsgálatok közül ez a legkevésbé hatékony (80% érzékenység, 5% álpozitív ráta), így ezt csak akkor ajánlják, ha a kismama későn jelentkezik.
• Kontingens-szűrés: Ez a legújabb és egyben leghatékonyabb szűrés. A 11-14. heten végzett kombinált teszt eredménye alapján csoportosítják a várandósokat.

MoM (multiples of median = a középérték többszöröse): A magzati eredetű fehérjék koncentrációja az anyai vérben a terhesség előrehaladtával változik, és bizonyos tényezők (testsúly, lombik program, inzulin-függő diabétesz, ikerterhesség) befolyásolhatják. Ezt lehet kiküszöbölni az ún. MoM értékekkel, amelyek az adott terhességi korra jellemző koncentrációtól való eltérést mutatják, figyelembe véve az ismert módosító tényezőket. Az átlagra jellemző az 1,0 MoM.

NIPT (Nem Invazív Prenatális Teszt)

A NIPT-tesztek a legmodernebb és legmegbízhatóbb nem-invazív vizsgálatok a Down-szindróma és számos egyéb genetikai rendellenesség szűrésében. Ezek alapja, hogy a magzat örökítőanyaga (DNS) a terhesség alatt átkerül az anyai vérbe, amely kellő pontossággal elkülöníthető az anyai DNS-től. Így anélkül vizsgálhatók a magzat kromoszómái, hogy közvetlenül tőle vennének mintát. A NIPT-tesztek megbízhatósága 99% feletti. A 10-18. terhességi hét között végezhetők. Példák:

• PrenaTest®: Elsősorban azoknak a várandósoknak ajánlott, akiknél magas a kockázat valamely magzati triszómia előfordulására. A 9. terhességi hét után bármikor elvégezhető, de javasolt a 9-20. terhességi hét között.
• NIFTY-teszt: Szűri a 94 féle kromoszóma-rendellenesség kockázatát, beleértve a Down-szindrómát, Edwards-szindrómát és Patau-szindrómát, valamint a nemi kromoszómák számbeli eltéréseit.
• Trisomy-tesztek (Alap, XY, Complete): Többféle szinten elérhető tesztek, melyek a leggyakoribb triszómiák (21, 18, 13) mellett nemi kromoszóma-eltéréseket (XY, Complete) is vizsgálhatnak.

A NIPT tesztek rutinszerű alkalmazása jelenleg a magas költsége miatt nem elterjedt. Fontos tudni, hogy a NIPT tesztek csak a kromoszómális eltéréseket szűrik, az egyes génekhez kapcsolódó hibákat nem. Erre kiegészítő vizsgálatok is rendelkezésre állnak.

Invazív diagnosztikai vizsgálatok

A kromoszóma rendellenességek diagnózisa (99,9%-os kimutatása) csak a magzat kromoszóma-vizsgálatával állapítható meg. Ezeket a vizsgálatokat invazív beavatkozásnak hívjuk, mivel kockázattal járhatnak (~0,5-1% vetélési kockázat), ezért indokolt esetben, az anya beleegyezésével célszerű végezni.

• Chorionboholy-mintavétel (CVS): A terhesség 10-12. hete között végzik. Egy vékony tű segítségével mintát vesznek a méhlepényből. Előnye a korai diagnózis.
• Amniocentézis (magzatvízcsapolás): A terhesség 15-19. hetében végzik. Ultrahang-ellenőrzés mellett az amnionűrből egy tűszúrással mintegy 10-20 ml magzatvíz nyerhető, amely a magzattól származó sejteket tartalmaz. Ezekből a sejtekből végzik a kromoszóma vizsgálatot.

A 37 év feletti várandósoknál Magyarországon térítésmentesen felajánlják a magzat kromoszóma-vizsgálatát invazív mintavétellel. Mivel a 37 év alatti korosztálynál a Down-szűrést rutinszerűen nem végzik el, ma már a Down-szindrómás gyerekek döntő többségét a fiatalabb kismamák szülik.

Az eredmények értékelése

Az anyai szérumból történő kockázatszámítás nem diagnosztikai eljárás, hanem egy szűrőteszt, azaz nem szűri ki az összes Down-kóros, Edwards- vagy Patau-szindrómás, illetve nyitott gerinccel rendelkező magzatot, előfordulhat álnegatív, illetve álpozitív eredmény.

• Pozitív eredmény: Magas kockázat, ha egy kromoszóma rendellenességnek a kockázata 1:150-nél nagyobb. Fontos, hogy a pozitív eredmény nem jelenti azt, hogy a magzat biztosan hordozza az adott rendellenességet. Ilyenkor magzati kromoszóma vizsgálattal kell meggyőződni arról, hogy a magzat valóban rendelkezik-e kromoszóma rendellenességgel (pl. 1:100-as kockázatnál csak minden századik magzatvíz vizsgálat hoz ténylegesen pozitív eredményt).
• Negatív eredmény: Ha a rizikó kisebb, mint 1:150, negatív eredményről beszélünk. A negatív eredmény nem zárja ki a rendellenességek meglétét, mindössze azok alacsony valószínűségére utal.

tags: #kockazat #a #down #kor #elofordulasara