A várandósság az egyik legmeghatározóbb időszak egy nő életében. Az öröm és a várakozás mellett természetes, hogy megjelennek kérdések is: vajon egészségesen fejlődik a baba? Minden rendben zajlik?
Minden leendő szülő számára a legfontosabb, hogy gyermeke egészségesen jöjjön a világra. A magzat fejlődése természetes folyamat, általában rendben „zajlik”, de bonyolult is. Előfordulhatnak rendellenességek a legnagyobb gondosság mellett is. A súlyosan beteg gyermek komoly terheket ró a családra, így a magzat egészségét vizsgálni természetes igény szülőben és orvosban egyaránt.
Mi a prenatális genetikai vizsgálat célja?
A prenatális genetikai vizsgálat olyan szűrő- vagy diagnosztikai eljárás, amely a magzat kromoszóma-állományával kapcsolatos eltérések kockázatát vizsgálja. A genetikai vizsgálatok célja nem az aggodalomkeltés, hanem a bizonytalanság csökkentése. A korai információ lehetőséget ad arra, hogy a kismama és családja felkészülten, tudatosan hozhasson döntéseket.
A genetikai vizsgálatok célja, hogy felismerjék a magzati rendellenességeket, a számbeli és egyéb kromoszóma-rendellenességeket, az öröklött és a fejlődés során kialakult rendellenességeket. A szűrések lehetőséget nyújtanak arra, hogy még a prenatális szakaszban, vagyis a születés előtt információt szerezzenek a szülők a magzat egészségi állapotáról.
Ez több szempontból is fontos. Ha a vizsgálatok rendben vannak és nem mutatnak semmiféle rendellenességet, akkor ez nyugalommal töltheti el a szülőket. Ha azonban a vizsgálatok valamilyen rendellenesség meglétét jelzik, akkor felkészülhetnek a születendő gyermek speciális igényeire, vagy súlyos esetben kérhetik a terhesség megszakítását.
Genetikai tanácsadás és kockázatok
A terhesgondozási protokoll alapján a genetikai tanácsadás azon várandósok esetén kötelező vizsgálat, akik a fogantatás pillanatában a 37. életévüket betöltötték. Fontos tudni, hogy vannak olyan tényezők, amelyek fennállása esetén mindenképpen érdemes felkeresni genetikai tanácsadást terhesség alatt, ahol segítséget adhatnak a megfelelő genetikai vizsgálat kiválasztására.
Az alaposabb vizsgálatok elvégzését indokolják az ismétlődő vetélések, ha az anya és az apa között vérrokonsági kapcsolat van, és természetesen az is, ha az anyának már született egy genetikai eredetű betegséggel küzdő gyermeke.
A genetikai tanácsadás során meghatározzuk a pontos genetikai kockázatot, felvilágosítást nyújtunk a különböző genetikai vizsgálatok előnyeiről, kockázatairól, a tesztek által nyújtott információk értékeiről és korlátairól.
A genetikai tanácsadás során a klinikai genetikus szakorvos először is a szülők segítségével áttekinti a családi kórtörténetet, majd a gyermek vizsgálatára kerül sor. Ezt követően, amennyiben az orvos indokoltnak tartja, genetikai szűrőteszt javaslatára kerülhet sor. Számos különböző panelvizsgálat elérhető, melyből az orvos választja ki az alkalmas tesztet. Meghatározzuk a specifikus ismétlődési kockázatot, ezt követően megállapítjuk a specifikus veszély mértékét. Lehetőség szerint terápia megkeresése történik, amennyiben létezik annál a betegségnél specifikus terápia.
Az érintett személy szüleinek ismételt utódvállalása során a prenatális diagnosztika, azaz magzati vizsgálat módszerének kiválasztása, és annak megszervezése történik.
- Mi volt az első kóros tünet amit észleltek?
- Vannak-e a beteg gyermeknek testvérei, és ha igen, ők egészségesek vagy betegek? Utóbbi esetben mi a betegség orvosi zárójelentéssel igazolt diagnózisa?
- A terhesség körülményei?
- A szülés módja, körülményei?
- Tudnak-e a családjaikban korábbi, tisztázatlan okú korai halálesetekről?
- Tudnak-e valamilyen, a közvetlen rokonoknál előforduló betegségről?
A genetikai betegségek vizsgálata igen nagy körültekintést igénylő, aprólékos, nagy figyelmet igénylő munka. A fizikális vizsgálatsorán sor kerül a testméreteket mérésére az észlelhető major és minor rendellenességek azonosítására, a különböző szervek esetlegesen észlelhető rendellenességeinek azonosítására.
A genetikai rendellenességek típusai és gyakorisága
A genetika a különböző tulajdonságok szülőkről utódokra történő átörökítésével foglalkozó tudomány. A magzatra öröklődhetnek különböző rendellenességek, betegségek, amelyek megfelelő vizsgálattal már az anyaméhben, bizonyos esetekben közvetlenül megszületés után, gyermekkorban vagy csak akár felnőttkorban észlelhetőek. Általában a rájuk jellemző módon öröklődnek, de nem ritkán többféle öröklődési módja is lehet a gyakorlatilag azonos tünetekkel járó betegségeknek.
A genetikai megbetegedések leggyakrabban kromoszóma-rendellenességekre vezethetőek vissza. Hazánkban kb. 700 ilyen gyermek születik évente, és ezek a rendellenességek súlyos testi és értelmi fogyatékossággal járnak. A leggyakoribb kromoszóma-rendellenesség a Down-kór, mely az értelmi fogyatékosságok 3-5%-áért felelős, ez pedig évente 165-175 esetet jelent.
A Down-kór előfordulási gyakorisága terhességben az anya életkorának növekedésével jelentősen nő:
| Anya életkora | Down-kór előfordulási gyakorisága |
|---|---|
| 25-29 év | 1/1100 |
| 40 év | 1/75 |
| 45 év körül | 1/20 |
A magzati kromoszóma-rendellenességek előfordulásának kockázata a terhesség elején nagyobb, mivel a beteg magzatok egy része a terhesség során elhal. Ez a megbetegedés azokat is érintheti, akiknek már született egészséges gyermeke, de azokat is, akik családjában nem fordult még elő ilyen megbetegedés.
A korai vetélések 60%-ában, a halvaszületések 5-6%-ában, a szellemileg súlyosan sérültek 25%-ában mutatható ki kromoszóma-rendellenesség. A leggyakoribbak ezek közül a Down-szindróma (21-es triszómia), az Edwards-szindróma (18-as triszómia) és a Patau-szindróma (13-as triszómia).
Prenatális genetikai vizsgálati módszerek
A prenatális genetikai vizsgálatok két fő csoportba sorolhatók: szűrővizsgálatok és diagnosztikus vizsgálatok. A szűrővizsgálatok statisztikai valószínűséget adnak, míg a diagnosztikus vizsgálatok biztos választ nyújtanak. A genetikai vizsgálatokat többféle módon lehet csoportosítani.
Nem invazív szűrővizsgálatok
A nem invazív eljárások során a mintavétel során nem történik a méhbe történő közvetlen behatolás. Ide tartozik a vérvétel és a magzati ultrahang vizsgálat is. Bár a pontosság elérheti a 95-98%-ot, bizonyos esetekben a diagnózis megerősítésére invazív eljárásra is szükség lehet.
Ultrahang vizsgálat
A várandósgondozásról szóló 26/2014-es EMMI rendelet három kötelező ultrahang szűrővizsgálatot rendel el: az első trimeszteri (11-13 hét), a második trimeszteri (18-22. hét) és a harmadik trimeszteri (30-32. hét). Ezen szűrővizsgálatoknak köszönhetően Magyarországon a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulása 0,4-0,6%.
A rutin terhesgondozás részét az ultrahang képezi, mellé azonban ajánlott egyéb, nem invazív vizsgálatok elvégzése is. A modern, nagyfelbontású ultrahangkészülékekkel, valamit tapasztalt specialisták segítségével végzett vizsgálatok jelentősége felbecsülhetetlen.
Az ultrahang vizsgálat sikere és eredményességi rátája azonban nagyon sok mindentől függ. Többek között a beteg adottsága, testalkata; a magzat fekvése; a vizsgáló személy jártassága; az ultrahang készülék minősége is befolyásolja az eredményt. Az első kettőn változtatni a terhesgondozás során nem tudunk.
Tüzetesen átvizsgáljuk a koponyát, az agyszerkezetet, a testkontúrokat, végtagokat és csontszerkezetet. Ellenőrizzük a szívet és a kiáramlási pályákat, a mellkast, a rekeszizmot, gyomor-bélrendszert, vesét és húgyivari szerveket. Az ultrahang vizsgálat önmagában nem képes minden kromoszóma-rendellenesség kiszűrésére, mivel a kromoszóma-rendellenességek nem járnak kötelezően ultrahang eltérésekkel.
Az ultrahangvizsgálatok jelentősége
Kombinált teszt
A kombinált teszt genetikai ultrahangvizsgálat és vérvizsgálat kombinációjából álló, kockázatbecslő szűrővizsgálat, melyre optimálisan a betöltött 12. hét és a 14. hét vége előtt kell, hogy sor kerüljön. A genetikai ultrahangvizsgálati rész az esetleges fejlődési rendellenességek korai felismerésére, valamint kromoszóma-rendellenességekre utaló eltérések feltárására koncentrál, meghatározott „markerek” figyelembevételével.
A szűrővizsgálat vérvizsgálat részének keretén belül az anyai vérben található két, a méhlepény által termelt magzati plazmafehérje koncentrációjának (szabad ß- hCG és PAPP-A) meghatározása történik, melyek az úgynevezett vérbiokémiai markerek.
A kombinált szűrés során a kiindulást mindig a kismama életkori kockázata jelenti, amely kockázat az életkor előrehaladtával nő. A kockázati értékek csakis szakember által értékelhetők, azokból semmiképpen nem ajánlott önállóan, cikkek, internetes anyagok, vagy laikusok véleménye alapján bármely következtetést levonni!
Az időzítés azért rendkívül fontos, mert a 11-14. hét között térnek el olyan mértékben a beteg és az egészséges magzatoknál az ultrahangos paraméterek, hogy ez statisztikailag alkalmas legyen rizikó csoportok felállítására. Valamint az ebben a terhességi korban kapott eredmények alapján további vizsgálatokra még van idő.
Nem invazív prenatális teszt (NIPT)
Az elmúlt években a nem invazív prenatális teszt (NIPT) forradalmasította a genetikai szűrést, hiszen az anya véréből történik, és nem jelent kockázatot a babára nézve. A „szabad” DNS vizsgálatán alapuló magzati genetikai vizsgálatok anyai vérből azonban sokkal pontosabb és szélesebb körű eredményeket adhatnak. Ilyen vizsgálati módszer a NIPT, amelynek lényege, hogy terhesség alatt az anya vérében lévő anyai és magzati „szabad” DNS darabkákat vetik vizsgálat alá.
Ez a fajta magzati genetikai vizsgálat vérből akár már 10 hetes terhességi korban elvégezhető és egészen a 20. terhességi hétig kerülhet sor a vizsgálatra. Az NIPT tesztek elve azon alapszik, hogy az anya és a magzat között kétirányú sejtforgalom is van: azaz anyai sejtek kerülnek a magzatba, és magzati sejtek kerülnek az anyába. 1997 óta tudjuk, hogy az anya keringésébe szabad magzati DNS-fragmentum (örökítőanyag-darab) is kerül. Ezen darabokból lehetőség van különböző kromoszóma-rendellenességekre következtetni, 98-99%-os detekciós rátával.
Mint minden szűrővizsgálatnak, ennek is megvannak a korlátai. Elhízott várandósok esetén több álpozitív esetet találunk, illetve gyakrabban fordul elő nem informatív eredmény (nincs elegendő magzati DNS-frakció a mintában).
Lényeges tisztában lenni azzal, hogy bármelyik NIPT sem diagnosztikai eljárás, így egy kedvezőtlen eredmény esetén invazív vizsgálat (leginkább magzatvíz-mintavétel) elvégzésére is szükség van, mielőtt a terhességgel kapcsolatban bármilyen irreverzibilis döntés születne. Az NIPT azonban igen nagy hatékonysággal képes meghatározni a kromoszóma-rendellenességek kockázatát.
Invazív diagnosztikus vizsgálatok
Bizonyos esetekben indokolt olyan ún. diagnosztikus vizsgálatot végezni, amikor nem elegendő a szűrővizsgálatok elvégzése és szükség van a teljes értékű magzati diagnózis felállítására. Ezek mellett vannak olyan invazív módszerek is, amelyek diagnosztikai jellegűek, vagyis nemcsak a rendellenesség kockázatát mutatják ki.
Invazív eljárások során a méhlepényből vagy magzatvízből vesznek mintát, a hasfalon vagy a hüvelyen keresztül, egy vékony tű segítségével. Ez a fajta vizsgálat rendkívül pontos, a genetikai vagy kromoszóma rendellenesség akár több mint 99%-os biztonsággal kimutatható.
A vizsgálat során először ultrahangvizsgálat történik, fókuszálva a beküldő indokkal kapcsolatos ultrahangeltérésekre és a potenciális genetikai betegségekre. Az invazív beavatkozás folyamatos hasi ultrahangkövetéssel történik, a hasfalon keresztül áthatolva, a sterilitás szabályainak szigorú betartásával. A vizsgálat mérsékelt kellemetlenséggel jár, a vetélési kockázat a legújabb nemzetközi adatok szerint nem haladja meg a 0,2-0,5%-ot és a beavatkozást követő 5-7 napban alakulhat ki. A beavatkozáshoz vércsoport vizsgálati lelet szükséges. A mintavételt ambulánsan végezzük el, az Intézetben eltöltött idő kb. 2-3 óra. A levett mintából a cito és a molekuláris genetikai vizsgálatok teljes spektrumát el tudjuk végezni (kariotipus, FISH, arrayCGH, WES), a vizsgálati idő 2-3 naptól 3-4 hétig terjedhet.
Lepénybiopszia (chorion villous sampling, CVS)
A lepénybiopszia (chorion villous sampling, CVS) a 11-20. terhességi héten végezhető el. Előnye, hogy korábban, már az első trimeszterben elvégezhető. Hátránya, hogy hajszálnyit kevésbé megbízható, mint a magzatvíz mintavétel, és kicsit magasabb a szövődmények aránya.
Magzatvíz-mintavétel (genetikai amniocentézis, GAC)
A magzatvíz-mintavétel (genetikai amniocentézis, GAC) a 15-20. terhességi héten történik. Erre csakis a magzatvíz mintavétel (amniocentesis, GAC) képes, ami a genetikai vizsgálatok „gold standardja”, az egyedüli diagnosztikus (és nem szűrő) módszer. Amniocentesis során ultrahang vezérlés mellett egy tűvel az anya hasfalán keresztül megszúrják a méhüreget, és kevés magzatvizet nyernek. Ezt általában a terhesség 15. hete környékén végzik. A magzatvízben lévő magzati sejtek DNS-vizsgálata alapján a kromoszóma-rendellenességek 100%-ban szűrhetők. A beavatkozás nem rizikómentes. Hozzávetőlegesen 0,5%-ban fordul elő a beavatkozást követően vetélés.
Preimplantációs genetikai diagnosztika (PGD)
Az invazív és noninvazív vizsgálatok hátránya az, hogy a megtermékenyült embrió beágyazódása után, azaz élő, fejlődő terhesség alatt kerülnek elvégzésre. Ha genetikai problémát találnak, akkor ilyenkor már csak a terhesség megszakítására van mód, ami nehéz és megterhelő döntés a legtöbb pár számára.
A prenatális diagnosztikának azonban létezik egy preimplantációs genetikai diagnosztika (PGD) nevű formája is: ez a beágyazódás előtti preembrió genetikai vizsgálatát jelenti, amire a petesejt mesterséges megtermékenyítésétől a blasztociszta (hólyagcsíra) állapot eléréséig van lehetőség.
A PGD Magyarországon jelenleg is engedélyezett eljárás, amely azok számára érhető el, akik lombikprogramban vesznek részt és 10 százaléknál nagyobb a kockázata egy monogénes (egy génhez köthető) öröklődő betegség kialakulásának (pl. Marfan-szindróma, Huntington-kór, cisztás fibrózis, Duchenne-féle izomdisztrófia, vérzékenység). Indokolt eset az is, ha valamelyik szülőnél számbeli vagy szerkezeti kromoszóma rendellenesség áll fenn - erre általában csak sorozatos korai vetélések után derül fény.
Hogyan zajlik a preimplantációs genetikai diagnosztika?
A PGD a genetikai vizsgálatot végző, illetve a lombikbébi-kezelések végzésére specializálódott centrumok együttműködésében valósul meg. Előbbi feladata a genetikai tanácsadás, az előkészítő genetikai vizsgálatok és az embriókból kiemelt sejtek vizsgálata, utóbbi feladata a lombikkezelés előkészítése, az embriókból történő mintavétel, majd az embriók beültetése.
Magát a vizsgálatot minden esetben számos előkészítő lépés előzi meg: mind közül a legfontosabbak az előzetes genetikai leletek, a PGD ugyanis csak azonosított genetikai eltérés esetén végezhető.
Kromoszómaszintű vizsgálatoknál a laboratóriumi előkészületek rövidebb időt vesznek igénybe, míg a génszintű vizsgálatok előkészületei a betegség függvényében több hónapot, akár fél évet is igénybe vehetnek - ilyenkor nemcsak a pár mindkét tagjától vesznek vért, hanem egyes rokonoktól is DNS mintát vesznek (esetükben elég a szájüregi mintavétel).
A petefészek-stimulációt, petesejtek leszívását, majd mesterséges megtermékenyítését követően a 3. vagy 5. napon a fejlődő embrióból egy üvegkapilláris segítségével néhány sejtet eltávolítanak. Ha a kromoszómákat vizsgálják, akkor 3. napi mintavétel történik és 1-2 sejtet vesznek ki, ha a géneket, akkor 5. napi mintavétel történik és 3-6 sejtet vesznek ki.
A sejtek eltávolítása az embriót nem károsítja, életképességére nincs hatással, funkciójukat a többi sejt gond nélkül képes átvenni.
3. napi mintavétel esetén az embriókat tovább tenyésztik az 5. napig, amikor már az eredmények ismeretében el tudják végezni a visszaültetést. 5. napi mintavétel esetén minden embrió fagyasztásra kerül (ultragyors fagyasztással, amit vitrifikációnak neveznek), mivel az eredményekre több mint 24 órát kell várni. Ha megfelelően az eredmények, későbbi ciklusban kiolvasztják őket és elvégzik a visszaültetést.
A PGD 98-99%-os pontossággal ki tudja szűrni a genetikai rendellenességeket és az érintett párok esetében jelentősen megnöveli az egészséges gyermek születésének esélyét.
Genetikai vizsgálat gyermekkorban
Ha egy gyermeknél az általános gyakorlatban alkalmazott szakterületi diagnosztikával nem sikerül beazonosítani a probléma eredetét, sokszor genetikai betegség állhat a háttérben. A sejtekben levő kromoszómák számbeli vagy szerkezeti rendellenességeinek a kimutatására alkalmas. Elsősorban veleszületett anyagcserezavarok gyanúja esetén javasolt speciális biokémiai vizsgálatok. Ezen kórképek többsége autoszomális recesszív öröklődésű, egyetlen génpár mutációjára vezethető vissza, következményes enzimaktivitás-hiány (csökkenés) eredménye.
Az emberi genomban több ezer monolókuszos genetikai betegséggel kapcsolatos gén és ezek mutációi váltak ismertté az elmúlt évtizedek során. A molekuláris genetikai módszerekkel a genetikai betegségek pontos genetikai diagnosztikája válik elérhetővé. Molekuláris genetikai vizsgálat ma, az esetek túlnyomó többségében célzott, azaz a tünetek alapján felmerülő konkrét jól meghatározható genetikai betegség vizsgálatára kerül sor.
A csecsemőktől és gyermekektől történő vérvétel speciális tudást és odafigyelést igényel. A vérvétel időtartama érzéstelenítéssel együtt körülbelül 20 perc, de minden gyermekre annyi időt szánunk, amennyi neki szükséges.
A genetikai betegségek öröklődése
A genetikai betegség a DNS-ben bekövetkezett változások által okozott állapot, amely lehet öröklött vagy kialakulhat spontán módon is. A genetikai tesztelés ma már lehetővé teszi, hogy bepillantsunk genetikai állományunkba és nemcsak az egyes betegségekre való hajlamot, hanem a génmutációk jövő generációkra való átörökítésének kockázatát is megismerjük.
Az öröklődő genetikai megbetegedések a szülőkről az utódokra kerülnek, és egy vagy több mutáns gén okozhatja őket. Ide tartoznak a domináns betegségek, amelyeknél az egyik szülő hordozó és beteg is. A recesszív betegségeknél mindkét szülő hordozó és a rendellenességről általában nem is tud. Ugyanakkor a nem örökletes genetikai betegségeket a gének újonnan létrejövő mutációi okozzák. Ezek a mutációk tehát nincsenek jelen a szülőkben, hanem először a gyermeknél jelennek meg a fejlődés során. A leggyakoribb kromoszómális rendellenesség, amely véletlenszerűen jelenik meg a petesejt vagy a spermium osztódása során, a Down-szindróma, vagyis a 21. triszómia.
Kariotipizálás
Az alapvető genetikai vizsgálat a kariotipizálás, vagyis az egyén kromoszómakészletének meghatározása. A kariotípus meghatározásához először szeparáljuk a vérből a fehérvérsejteket, majd az elegendő mennyiség kinyerése céljából kultiváljuk ezeket. Ezt követően a sejteket osztódásra serkentjük. Amikor a kromoszómák a legjobban láthatók, osztódásukat kémiailag leállítjuk. Áthelyezzük őket egy mikroszkópos tárgylemezre, megfestjük őket, hogy a kromoszómák jobban láthatóvá váljanak.