A daganatos mutációs terhelés (TMB) jelentősége a rákkutatásban és kezelésben

A daganatos mutációs terhelés (Tumor Mutational Burden, TMB) a daganatos szövet genetikai jellemzője, amely fontos információkkal szolgálhat a rákkutatás és a kezelés szempontjából. A TMB meghatározása a daganat genomjában található öröklött mutációk számát jelenti egymillió bázispárra (Mb) vetítve. A TMB mérését a következő generációs szekvenálási (NGS) technológia tette lehetővé.

A TMB-t validálták, mint prediktív biomarkert, számos alkalmazási területtel. Többek között összefüggéseket találtak a különböző TMB-szintek és a betegek immunterápiás válasza között, különösen az immun-ellenőrzőpont-gátló (ICI) terápiára adott válasz esetében, különböző ráktípusokban.

A TMB erősen prediktív az általános, valamint a daganatspecifikus túlélésre is, függetlenül a ráktípust, stádiumot vagy fokozatot illetően. A TMB és a mutációs aláírások (mutational signatures) kritikus információkat nyújtanak a rák viselkedéséről, de eltérő a definíciójuk.

A tudósok feltételezik, hogy a magas TMB összefüggésbe hozható a neoantigének megnövekedett számával, amelyek daganatspecifikus markerek, amelyeket a sejtek megjelenítenek. Ezeknek az antigéneknek a növekedése fokozott rákos sejtfelismeréshez vezethet az immunrendszer részéről, és erőteljesebb citotoxikus T-limfocita aktivációt eredményezhet.

A mutációk (piros jelölések) a genom szegmenseiben átíródnak és lefordítódnak fehérjékké. Néhány fehérje peptidekké töredezik, amelyek major hisztokompatibilitási komplexumok (MHC-k) által antigének formájában jelenhetnek meg a sejtmembránok felszínén. A TMB korrelál a betegek terápiás válaszával, például az immun-ellenőrzőpont-gátlókkal (ICI). Különböző ráktípusokban jelentettek összefüggéseket a TMB és a betegek kimenetele között.

A TMB-értékek nagy eltérést mutatnak a különböző ráktípusok között, mivel a szomatikus mutációk száma 0,01 és 400 mutáció/megabájt (Mb) között mozoghat a genomra vonatkozóan. Kimutatták, hogy a melanoma, a nem-kissejtes tüdőrák (NSCLC) és más laphámsejtes karcinómák rendelkeznek a legmagasabb TMB-szinttel ebben a sorrendben, míg a leukémiák és a gyermekek daganatai a legalacsonyabb TMB-szinttel bírnak, más rákfajták, mint például az emlő-, vese- és petefészekrák, pedig köztes TMB-értékeket mutatnak. Eltérés van a TMB-ben a különböző rákos alcsoportokon belül is.

A különböző ráktípusok és alcsoportok közötti jelentős TMB-variabilitás miatt fontos a különböző küszöbértékek meghatározása a jobb túlélési előrejelzés és a jobb kezelési döntés érdekében. Például Fernandez és mtsai kimutatták, hogy a TMB 0,03 és 14,13 mutáció/megabájt között változhat (átlag=1,23) a TCGA prosztatarákos kohortjában, míg ez a tartomány 0,04-99,68 mutáció/megabájt (átlag=6,92) a TCGA hólyagrákos kohortjában. Egy nemrégiben készült tanulmány illusztrálta, hogy különböző küszöbértékekre van szükség a különböző ráktípusok esetében ahhoz, hogy azonosítani lehessen azokat a betegeket, akik profitálhatnak az ICI terápiából.

Ezenkívül kulcsfontosságú megérteni, hogy általában különböző sejtkolóniák léteznek egy daganaton belül, ismertebb nevén tumorheterogenitás, amely befolyásolhatja a TMB-t és következésképpen az ICI-kre adott válaszokat. Egy másik tényező, amely befolyásolhatja a TMB-t, az, hogy a minta elsődleges vagy áttétes szövetből származik-e. A legtöbb áttétes minta monoklonálisnak bizonyult.

Klinikai és kutatási környezetben eltérések vannak a TMB kiszámításában. Általánosságban elmondható, hogy a teljes genom szekvenálás, a teljes exom szekvenálás és a panel alapú megközelítések felhasználhatók a TMB kiszámításához. A kutatási szempontú TMB vizsgálatok általában teljes exom szekvenálást, alkalmanként pedig teljes genom szekvenálást alkalmaznak, míg a klinikai alkalmazások panel szekvenálást használnak a TMB becslésére, elsősorban a viszonylag gyorsaságuk és alacsony költségük miatt. A panel alapú megközelítéseken belül különböző stratégiákat alkalmaztak a TMB kiszámítására.

A nuestro centroban végzett Tumor Mutational Burden (TMB) vizsgálat egy 600+ gént tartalmazó panelen alapul. Ez a panel szekunder generációs szekvenálási (NGS) módszerrel vizsgálható, és magában foglalja a rákkal kapcsolatos SNP-ket (Single Nucleotide Polymorphisms), a CNV-ket (copy number variation) és bizonyos gének fúzióit. A TMB és az MSI (Microsatellite Instability) is vizsgálható ezen a panelen. Jelentéseinkben információt nyújtunk a betegben kimutatott variánsok alapján történő gyógyszer kiválasztásáról, valamint egyéb farmakogenetikai (gyógyszerrezisztencia, -érzékenység és -toxicitás) adatokról.

A TMB teszt a daganatsejtek genetikai mutációinak számát méri. Az MSI teszt egy genetikai teszt, amely a DNS mikroszatellit ismétlődő régióiban bekövetkező változásokat azonosítja, amelyek a DNS-javító mechanizmusok zavarai következtében fordulnak elő. Bár az MSI leggyakrabban bizonyos ráktípusokkal, például vastagbélrákkal kapcsolatos, számos ráktípusban megjelenő eredmények befolyásolhatják a kezeléseket.

A Tumor Mutational Burden (TMB) teszt a daganatsejtekben található genetikai mutációk számát méri. Az MSI (Microsatellite Instability) teszt egy genetikai teszt, amely a DNS mikroszatellit ismétlődő régióiban bekövetkező változásokat azonosítja, amelyek a DNS-javító mechanizmusok zavarai következtében fordulnak elő. Bár az MSI leggyakrabban bizonyos ráktípusokkal, például vastagbélrákokkal kapcsolatos, eredményei számos ráktípusban befolyásolhatják a kezeléseket.

A TMB jelentősége az immunterápiában

A TMB fontos biomarkernek bizonyult az immunterápia megfontolásakor szolid daganatok esetében. A TMB tesztelés a daganat biopsziájával és az extrahált DNS szekvenálásával jár, de egyes betegeknek nincs elegendő daganatszövetük, vagy nem tudnak biztonságosan részt venni az eljárásban. A folyékony biopsziák, amelyek a beteg vérét vizsgálják, forradalmiak a TMB tesztelés és annak előnyeinek minden beteg számára elérhetővé tételében. A folyékony biopsziák azért lehetségesek, mert a daganatok fejlődése során az elhalt rákos sejtek DNS-t bocsátanak a véráramba. Ez a keringő daganat DNS (ctDNA) szekvenálható, mint a daganat biopsziája, hogy mutációs terhelési információt kapjunk, amelyet vér TMB-nek (bTMB) neveznek.

Általában a folyékony biopszia magában foglalja a beteg vérének mintavételét és a keringő, sejttől mentes DNS vizsgálatát a rák jelenlétére, például daganatból származó DNS-re, amely mutációkat vagy epigenetikai módosításokat tartalmaz. Mint minden új orvosi előrelépés esetében, a biztonság és a hatékonyság bizonyítása elengedhetetlen. Mivel annyi különböző szereplő van ezen a területen, beleértve a klinikai és transzlációs laboratóriumokat, nagy kutatókórházakat és biotechnológiai vállalatokat, kritikus fontosságúvá vált az egységes vélemény kialakítása a bTMB biomarkerként való használatáról és az új tesztek validálásáról egy közös szabvány ellenében. Itt jön a képbe a BLOODPAC - a nonprofit szervezetet 2016-ban alapították a folyékony biopszia vizsgálatok fejlesztésének, validálásának és klinikai használatának felgyorsítására, hogy jobban tájékoztassák az orvosi döntéseket, és javítsák a betegellátást és a kimeneteleket. Ma a BLOODPAC több mint 60 taggal rendelkezik szabályozási, ipari és tudományos intézményekből, amelyek mindannyian adatokat és tapasztalatokat osztanak meg a különböző típusú folyékony biopszia tesztek, beleértve a bTMB-t is, definíciójának és analitikai validálási követelményeinek szabványosítása érdekében.

A bTMB tesztelés fejlesztésének és finomításának előrehaladtával a tudományos közösség azon küzd, hogyan lehetne a legjobban felhasználni ezt a biomarkert, és hogyan lehetne más biomarkerekkel kombinálni a legjobb prediktív érték elérése érdekében.

A TMB mérése teljes exom szekvenálással (Whole Exome Sequencing) az összes olyan mutáció számát méri, amelyek megváltozott fehérjéket (neoantigének) eredményeznek. Ez egy pan-tumor biomarker, amely jelzi, hogy egy rák hatékonyabban reagálhat az immunterápiákra.

A TMB fontos biomarkernek bizonyult a szolid daganatok immunterápiájának megfontolásakor.

A TMB mérése és értelmezése

A TMB tesztelést leggyakrabban előrehaladott vagy áttétes rák esetén rendelik el, amikor a szokásos kezelési lehetőségek kimerültek, vagy amikor átfogó molekuláris profilozást végeznek a potenciális kezelési célpontok azonosítása érdekében. Annak meghatározására, hogy jogosult-e a beteg pembrolizumab kezelésre a TMB-magas (TMB-H) szolid daganatokra vonatkozó, az FDA által jóváhagyott indikáció alapján. Átfogó molekuláris profilozás részeként. A PD-L1 tesztelés kiegészítéseként. Bizonyos ráktípusokban a TMB és a PD-L1 átfedő, de eltérő információkat nyújt az immunterápia előnyének valószínűségéről. POLE mutációk vagy más, rendkívül magas TMB okainak keresésére.

A jelenlegi irányelvek a TMB tesztelését javasolják előrehaladott vagy áttétes szolid daganatos betegek esetében, amikor átfogó molekuláris profilozást végeznek - különösen akkor, ha más biomarkereket (mint például MMR, KRAS, BRAF és EGFR) tesztelnek az adott ráktípus szokásos kivizsgálásának részeként. A TMB tesztelést nem javasolják rutinszerűen önálló tesztként korai stádiumú rákok esetében, amelyeket műtéttel vagy helyi terápiával kezelnek.

A TMB mérése molekuláris teszteléssel történik a daganatszöveten, leggyakrabban biopsziából vagy sebészileg eltávolított mintából. A klinikai gyakorlatban legelterjedtebb módszer a célzott next-generation szekvenálás (NGS) validált génpanellel. Ez a teszt több száz rákkal kapcsolatos gént elemez egyidejűleg, és az észlelt mutációk számát és típusát használja a daganat általános mutációs rátájának becslésére. A teljes exom szekvenálás (WES) - amely a genom összes fehérjekódoló régióját elemzi - a legátfogóbb TMB mérést adja, de drágább és lassabb, mint a panel tesztelés, és elsősorban kutatási környezetben használják.

A TMB eredményeket általában a patológiai jelentés molekuláris tesztelési vagy genomikai profilozási részében közlik. Egy numerikus pontszám mutáció/megabájt (mut/Mb) formájában. Például: „TMB: 14 mut/Mb” vagy „TMB: 4,2 mut/Mb.” Ez a nyers mérés. Egy kategorikus címke: TMB-magas vagy TMB-alacsony. A legtöbb jelentés az FDA által jóváhagyott vágópont alapján értelmezi a numerikus pontszámot. A 10 mut/Mb vagy magasabb pontszám TMB-magas (TMB-H) eredményként kerül jelentésre; a 10 mut/Mb alatti pontszám TMB-alacsony (TMB-L) eredményként. Néhány jelentés tartalmaz egy rövid megjegyzést, amely elmagyarázza a TMB eredmény klinikai jelentőségét - például, hogy javasolja-e a pembrolizumabra való jogosultságot, vagy javasolja-e annak megvitatását egy onkológussal.

A TMB-alacsony eredmény azt jelzi, hogy a daganat viszonylag alacsony számú szomatikus mutációt tartalmaz, és kisebb valószínűséggel reagál az immun-ellenőrzőpont-gátló terápiára, kizárólag a TMB alapján. Ez nem jelenti azt, hogy az immunterápia teljesen kizárt - az immunterápiára való jogosultságot a legtöbb ráktípus esetében elsősorban más biomarkerek, mint például a PD-L1 expresszió és az MMR/MSI státusz határozzák meg, amelyek alacsony TMB mellett is jelezhetnek immunterápia előnyt.

A TMB-magas eredmény azt jelenti, hogy a daganat a küszöbérték feletti számú szomatikus mutációt tartalmaz, és nagyobb valószínűséggel reagál az immun-ellenőrzőpont-gátlókra. A TMB-magas nem garantálja az immunterápia válaszát. A KEYNOTE-158 vizsgálatban, amely az FDA jóváhagyását támogatta, a TMB-magas betegek körében az általános válaszadási arány 29% volt - ami azt jelenti, hogy nagyjából 10-ből 7 nem reagált.

A ráktípus számít. A TMB-magas megbízhatóbb prediktora az immunterápia előnyének bizonyos rákfajtákban (melanoma, tüdő, hólyag, méh), mint másokban (kolorektális MSS betegség, prosztatarák, glioblastoma). A KEYNOTE-158 vizsgálatban a válaszadási arányok széles skálán mozogtak - a méhrákban körülbelül 47%-tól a vizsgálatban szereplő egyéb daganattípusok alacsonyabb arányáig.

A TMB-magas és a dMMR/MSI-H összefüggnek, de nem azonosak. Sok dMMR/MSI-H daganat TMB-magas is, mert a MMR-hiány lehetővé teszi a mutációk felhalmozódását. Azonban a TMB-magas daganatoknak csak körülbelül 16%-a MSI-H - ami azt jelenti, hogy a legtöbb TMB-magas daganat más okokból származó magas mutációs számmal rendelkezik.

A 10 mut/Mb küszöb nem abszolút. A 10 mut/Mb küszöbértéket egy kísérő diagnosztikai teszt adatai alapján választották, és ez egy szabályozási megjelölés, nem egy biológiai határvonal. A válaszadási arányok jelentősen magasabbak a 13 mut/Mb feletti TMB-vel rendelkező daganatokban, mint a 10 és 13 mut/Mb közötti TMB-vel rendelkezőknél.

Az FDA 2020. júniusi, a TMB-magas (≥10 mut/Mb) szolid daganatokra vonatkozó gyorsított jóváhagyása jelentős mérföldkő volt - negyedik alkalommal hagyott jóvá az FDA egy rákkábítószert a daganat molekuláris jellemzője alapján, nem pedig a rák eredeti helye szerint.

A jóváhagyás a KEYNOTE-158 adatai alapján történt, amely egy nagyszabású, többkohortos klinikai vizsgálat, amely tíz különböző típusú előrehaladott rákkal diagnosztizált betegeket vont be. A jóváhagyás olyan felnőtt és gyermek betegekre vonatkozik, akiknél bármilyen nem reszekálható vagy áttétes TMB-magas szolid daganat található, amelyet FDA által jóváhagyott teszttel mértek, és akiknél a korábbi kezelés után progresszió következett be, és nincs más kielégítő lehetőség. Ez egy gyorsított jóváhagyás - ami azt jelenti, hogy a válaszadási arány alapján, mint helyettesítő jelzőanyag alapján ítélték oda, és későbbi vizsgálatokban megerősítésre szorulhat.

Az FDA által jóváhagyott kísérő diagnosztikai (FoundationOne CDx teszt) használatának követelménye klinikailag fontos: nem minden TMB teszt használja ugyanazokat a módszereket vagy küszöbértékeket, és a különböző platformok eredményei nem feltétlenül csereszabatosak.

A TMB hasznos, de nem tökéletes eszköz, és ezt a eredmény értelmezése előtt meg kell érteni. A TMB nem működik egyformán minden ráktípusban. Bizonyos rákfajtákban - beleértve a prosztatarákot, a glioblastomát és néhány emlőrákot - a magas TMB nem megbízhatóan jelzi az immunterápia előnyét, esetleg azért, mert e daganatok immunmikrokörnyezete nem támogatja a T-sejtes ölési választ, még akkor sem, ha neoantigének vannak jelen. Nem minden mutáció hoz létre hasznos neoantigéneket. A TMB minden mutációt megszámol, de a mutációk csak egy része eredményez olyan fehérjéket, amelyeket az immunrendszer hatékonyan képes felismerni.

Az analízis variabilitása valós probléma. Különböző NGS panelek különböző számú és típusú géneket fednek le, eltérő számítási módszereket használnak, és ugyanazon daganat esetében eltérő TMB pontszámokat jelenthetnek. A DNS-javítási kezelési károsodásból eredő magas TMB eltér a természetesen előforduló magas TMB-től. Ritka esetekben a kezeléssel összefüggő mutagenézis - például bizonyos alkilező szerekkel végzett korábbi kemoterápia után - megemelheti a TMB-t olyan módon, amely nem tükrözi ugyanazt a biológiát, mint amely a kezeletlen daganatokban az immunterápia válaszát vezérli.

E korlátok nem csökkentik a TMB mint biomarker értékét. Ha az eredmény TMB-alacsony, az immunterápia kevésbé valószínű, hogy kizárólag a TMB alapján javasolt, de más biomarkereket (PD-L1, MMR/MSI státusz) továbbra is figyelembe vesznek. Ha az eredmény TMB-magas, és Ön előrehaladott vagy áttétes rák miatt kezelik, onkológusa megbeszéli, hogy a pembrolizumab megfelelő lehet-e az Ön helyzetében, figyelembe véve a ráktípusát, a korábbi kezeléseket és más biomarker eredményeket.

A TMB tesztelést leggyakrabban előrehaladott vagy áttétes rák esetén rendelik el, amikor a szokásos kezelési lehetőségek kimerültek, vagy amikor átfogó molekuláris profilozást végeznek a potenciális kezelési célpontok azonosítása érdekében. Annak meghatározására, hogy jogosult-e a beteg pembrolizumab kezelésre a TMB-magas (TMB-H) szolid daganatokra vonatkozó, az FDA által jóváhagyott indikáció alapján. Átfogó molekuláris profilozás részeként. A PD-L1 tesztelés kiegészítéseként. Bizonyos ráktípusokban a TMB és a PD-L1 átfedő, de eltérő információkat nyújt az immunterápia előnyének valószínűségéről. POLE mutációk vagy más, rendkívül magas TMB okainak keresésére.

A jelenlegi irányelvek a TMB tesztelését javasolják előrehaladott vagy áttétes szolid daganatos betegek esetében, amikor átfogó molekuláris profilozást végeznek - különösen akkor, ha más biomarkereket (mint például MMR, KRAS, BRAF és EGFR) tesztelnek az adott ráktípus szokásos kivizsgálásának részeként. A TMB tesztelést nem javasolják rutinszerűen önálló tesztként korai stádiumú rákok esetében, amelyeket műtéttel vagy helyi terápiával kezelnek.

A TMB mérése molekuláris teszteléssel történik a daganatszöveten, leggyakrabban biopsziából vagy sebészileg eltávolított mintából. A klinikai gyakorlatban legelterjedtebb módszer a célzott next-generation szekvenálás (NGS) validált génpanellel. Ez a teszt több száz rákkal kapcsolatos gént elemez egyidejűleg, és az észlelt mutációk számát és típusát használja a daganat általános mutációs rátájának becslésére. A teljes exom szekvenálás (WES) - amely a genom összes fehérjekódoló régióját elemzi - a legátfogóbb TMB mérést adja, de drágább és lassabb, mint a panel tesztelés, és elsősorban kutatási környezetben használják.

A TMB eredményeket általában a patológiai jelentés molekuláris tesztelési vagy genomikai profilozási részében közlik. Egy numerikus pontszám mutáció/megabájt (mut/Mb) formájában. Például: „TMB: 14 mut/Mb” vagy „TMB: 4,2 mut/Mb.” Ez a nyers mérés. Egy kategorikus címke: TMB-magas vagy TMB-alacsony. A legtöbb jelentés az FDA által jóváhagyott vágópont alapján értelmezi a numerikus pontszámot. A 10 mut/Mb vagy magasabb pontszám TMB-magas (TMB-H) eredményként kerül jelentésre; a 10 mut/Mb alatti pontszám TMB-alacsony (TMB-L) eredményként. Néhány jelentés tartalmaz egy rövid megjegyzést, amely elmagyarázza a TMB eredmény klinikai jelentőségét - például, hogy javasolja-e a pembrolizumabra való jogosultságot, vagy javasolja-e annak megvitatását egy onkológussal.

A TMB-alacsony eredmény azt jelzi, hogy a daganat viszonylag alacsony számú szomatikus mutációt tartalmaz, és kisebb valószínűséggel reagál az immun-ellenőrzőpont-gátló terápiára, kizárólag a TMB alapján. Ez nem jelenti azt, hogy az immunterápia teljesen kizárt - az immunterápiára való jogosultságot a legtöbb ráktípus esetében elsősorban más biomarkerek, mint például a PD-L1 expresszió és az MMR/MSI státusz határozzák meg, amelyek alacsony TMB mellett is jelezhetnek immunterápia előnyt.

A TMB-magas eredmény azt jelenti, hogy a daganat a küszöbérték feletti számú szomatikus mutációt tartalmaz, és nagyobb valószínűséggel reagál az immun-ellenőrzőpont-gátlókra. A TMB-magas nem garantálja az immunterápia válaszát. A KEYNOTE-158 vizsgálatban, amely az FDA jóváhagyását támogatta, a TMB-magas betegek körében az általános válaszadási arány 29% volt - ami azt jelenti, hogy nagyjából 10-ből 7 nem reagált.

A ráktípus számít. A TMB-magas megbízhatóbb prediktora az immunterápia előnyének bizonyos rákfajtákban (melanoma, tüdő, hólyag, méh), mint másokban (kolorektális MSS betegség, prosztatarák, glioblastoma). A KEYNOTE-158 vizsgálatban a válaszadási arányok széles skálán mozogtak - a méhrákban körülbelül 47%-tól a vizsgálatban szereplő egyéb daganattípusok alacsonyabb arányáig.

A TMB-magas és a dMMR/MSI-H összefüggnek, de nem azonosak. Sok dMMR/MSI-H daganat TMB-magas is, mert a MMR-hiány lehetővé teszi a mutációk felhalmozódását. Azonban a TMB-magas daganatoknak csak körülbelül 16%-a MSI-H - ami azt jelenti, hogy a legtöbb TMB-magas daganat más okokból származó magas mutációs számmal rendelkezik.

A 10 mut/Mb küszöb nem abszolút. A 10 mut/Mb küszöbértéket egy kísérő diagnosztikai teszt adatai alapján választották, és ez egy szabályozási megjelölés, nem egy biológiai határvonal. A válaszadási arányok jelentősen magasabbak a 13 mut/Mb feletti TMB-vel rendelkező daganatokban, mint a 10 és 13 mut/Mb közötti TMB-vel rendelkezőknél.

Az FDA 2020. júniusi, a TMB-magas (≥10 mut/Mb) szolid daganatokra vonatkozó gyorsított jóváhagyása jelentős mérföldkő volt - negyedik alkalommal hagyott jóvá az FDA egy rákkábítószert a daganat molekuláris jellemzője alapján, nem pedig a rák eredeti helye szerint.

A jóváhagyás a KEYNOTE-158 adatai alapján történt, amely egy nagyszabású, többkohortos klinikai vizsgálat, amely tíz különböző típusú előrehaladott rákkal diagnosztizált betegeket vont be. A jóváhagyás olyan felnőtt és gyermek betegekre vonatkozik, akiknél bármilyen nem reszekálható vagy áttétes TMB-magas szolid daganat található, amelyet FDA által jóváhagyott teszttel mértek, és akiknél a korábbi kezelés után progresszió következett be, és nincs más kielégítő lehetőség. Ez egy gyorsított jóváhagyás - ami azt jelenti, hogy a válaszadási arány alapján, mint helyettesítő jelzőanyag alapján ítélték oda, és későbbi vizsgálatokban megerősítésre szorulhat.

Az FDA által jóváhagyott kísérő diagnosztikai (FoundationOne CDx teszt) használatának követelménye klinikailag fontos: nem minden TMB teszt használja ugyanazokat a módszereket vagy küszöbértékeket, és a különböző platformok eredményei nem feltétlenül csereszabatosak.

A TMB hasznos, de nem tökéletes eszköz, és ezt a eredmény értelmezése előtt meg kell érteni. A TMB nem működik egyformán minden ráktípusban. Bizonyos rákfajtákban - beleértve a prosztatarákot, a glioblastomát és néhány emlőrákot - a magas TMB nem megbízhatóan jelzi az immunterápia előnyét, esetleg azért, mert e daganatok immunmikrokörnyezete nem támogatja a T-sejtes ölési választ, még akkor sem, ha neoantigének vannak jelen. Nem minden mutáció hoz létre hasznos neoantigéneket. A TMB minden mutációt megszámol, de a mutációk csak egy része eredményez olyan fehérjéket, amelyeket az immunrendszer hatékonyan képes felismerni.

Az analízis variabilitása valós probléma. Különböző NGS panelek különböző számú és típusú géneket fednek le, eltérő számítási módszereket használnak, és ugyanazon daganat esetében eltérő TMB pontszámokat jelenthetnek. A DNS-javítási kezelési károsodásból eredő magas TMB eltér a természetesen előforduló magas TMB-től. Ritka esetekben a kezeléssel összefüggő mutagenézis - például bizonyos alkilező szerekkel végzett korábbi kemoterápia után - megemelheti a TMB-t olyan módon, amely nem tükrözi ugyanazt a biológiát, mint amely a kezeletlen daganatokban az immunterápia válaszát vezérli.

E korlátok nem csökkentik a TMB mint biomarker értékét. Ha az eredmény TMB-alacsony, az immunterápia kevésbé valószínű, hogy kizárólag a TMB alapján javasolt, de más biomarkereket (PD-L1, MMR/MSI státusz) továbbra is figyelembe vesznek. Ha az eredmény TMB-magas, és Ön előrehaladott vagy áttétes rák miatt kezelik, onkológusa megbeszéli, hogy a pembrolizumab megfelelő lehet-e az Ön helyzetében, figyelembe véve a ráktípusát, a korábbi kezeléseket és más biomarker eredményeket.

A tumormutációs terhelés (TMB) a rosszindulatú daganatok genomját ért károsodás mérőszáma, azonban pontos meghatározásának módszertana még nem kiforrott. Ugyanakkor a TMB fontos úgynevezett tumoragnosztikus prediktív markerré vált azzal, hogy egy immunellenőrzőpont-gátló gyógyszer kísérő diagnosztikuma lett. Az elmúlt időben több multicentrikus vizsgálatban elemezték a TMB-meghatározás módszertanát és azonosították a legfontosabb technológiai problémáit. Másrészről, a klinikai vizsgálatok utólagos részletesebb elemzései feltárták a TMB mint tumoragnosztikus prediktív marker klinikai használatának korlátait.

A TMB a daganatsejtekben lévő mutációk számát jelenti. A magas TMB-vel rendelkező daganatokban több a neoantigén, amelyek immunrendszer által felismerhetővé teszik a daganatot. Ezért a magas TMB-vel rendelkező daganatok jobban reagálhatnak az immunterápiákra, különösen az immun-ellenőrzőpont-gátlókra.

A TMB mérése egyre inkább beépül a klinikai gyakorlatba, segítve a személyre szabott kezelési döntések meghozatalát.

tags: #tmb #tumor #mutacios #teher