A magzatvizsgálat története és fejlődése a modern genetikáig

A várandósság alatti szűrő- és diagnosztikai eljárások célja az esetleges genetikai eltérések valószínűségének megállapítása. Míg tizenöt évvel ezelőtt korlátozott lehetőség volt a magzatok, illetve a szülők genetikai állományának tesztelésére, ma már számtalan szűrővizsgálat áll a párok rendelkezésére, amit szükség esetén további diagnosztikus vizsgálatokkal lehet megtámogatni.

Fontos kiemelni, hogy az, ha ezeken a vizsgálatokon kiszűrnek valamit, nem jelenti, hogy meg is kell szakítani a várandósságot - ez mindenkinek a maga döntése. A minél szélesebb körű tájékozottság a baba méhbeli állapotáról sok kapaszkodót adhat, és sok mindent befolyásolhat. De vajon milyen lehetőségek állnak pontosan a szülők rendelkezésére az állami, illetve a magánszektorban? Mikor van szükség invazív beavatkozásokra, és mi az igazság a velük kapcsolatos tévhitek körül? Most ezeket a kérdéseket kizárólag egészségi nézőpontból vizsgáljuk.

A genetika alapjainak felfedezése

Az öröklődéstan, és ezáltal a genetikai vizsgálatok története egészen a 19. századig nyúlik vissza. 1865-ben egy osztrák szerzetes, Gregor Mendel először vizsgálta borsónövények öröklődési mintázatait és kimutatta, hogy egyszerű statisztikai szabályokat követnek. Habár a növények nem minden jegyükben mutattak ilyen öröklődési mintázatokat, Mendel munkája bizonyítékul szolgált, hogy az öröklődési vizsgálatokban a statisztika használata hasznos lehet. Statisztikai elemzéseiből arra következtetett, hogy az öröklődésnek van alapegysége, amit allélnak nevezett el.

Festetics Imre és Charles Darwin is úgy gondolták még a 19. század elején, hogy a szaporodási időszakban a szervekből parányi részecskék (gemmulák) gyűlnek az ivarsejtekbe és ott összekeverednek. A faj, egyed és szervspecifikus örökítő anyag megfelelő keveredése örökíti át a közös, illetőleg az elkülönítő jegyeket. Ezt a felfogást 1883-ban (tehát még Mendel és Darwin életében) cáfolta August Weismann logikai úton megalkotott, spekulatív csíraplazma (germoplazma) elmélete. Eszerint az örökítő tényezők - az idek - állandóan a sejt egy kompartimentumában, az idioplazmában tömörülnek.

Már Weismannt megelőzve létrehozta Mendel saját törvényeit, melyek bizonyították: a jellegek öröklődéséért nem véletlenszerűen összeolvadó, hanem törvényszerűen viselkedő és diszkrét jellegű örökítő faktorok a felelősek. Azonban ezt az elméletet csak a 20. század elején fogadták el Wilhelm Johannsen nyomán. Néhány évtizeddel azután, hogy Mendel közzétette felfedezését a Verh. Naturforsch. Ver. Brünn (Proceedings of the Brunn Society for Natural History) című tudományos lapban, munkássága visszhang nélkül a homályba merült. Ehelyett Darwin természetes szelekciós elmélete körül folytak viták, és Darwin öröklődési elmélete, a pángenezis sem tartott nagy érdeklődésre számot. Csak évekkel később Hugo de Vries, Carl Errich Correns és Erich von Tschermak fedezték fel jelentőségét. Mendel munkásságának jelentőségét csak a 20. század elején ismerték fel. Ezt követően vita alakult ki William Bateson és Pearson között az öröklődés mechanizmusát illetően.

A genetikai kutatás mérföldkövei

• 1928: Frederick Griffith felfedez egy olyan molekulát, mely képes átjutni egyik baktériumból a másikba.
• 1941: Edward Lawrie Tatum és George Wells Beadle kimutatják, hogy a gének fehérjéket kódolnak.
• 1953: James D. Watson és Francis Crick felfedezi a DNS kettős spirál szerkezetét.
• 1977: Fred Sanger, Walter Gilbert, és Allan Maxam egymástól függetlenül DNS-t szekvenáltak.
• 1989: Francis Collins és Lap-Chee Tsui meghatározza az első gén bázissorrendjét.
• 1998: Az első többsejtű eukariótát, a C. elegans fonálférget szekvenálják.
• 2003 (április 14.): A Humán Genom Projekt sikeres befejezése, a genom 99%-át szekvenálták meg, 99,99%-os eredményességgel.

Az ultrahangvizsgálat a prenatális diagnosztikában

Az ultrahang története egészen a 18. század végéig nyúlik vissza: ekkor figyelték meg először, hogy a denevérek hallásukkal tájékozódnak. Ezt követően a tudósok a fénnyel kezdtek kísérletezni, majd 1826-ban a hang víz alatti terjedését vizsgálták. A Titanic katasztrófája után találták fel a hidrofont, amely képes volt alacsony frekvenciájú hanghullámokat fogadni és adni: így képesek voltak felismerni például egy fenyegető jéghegyet.

A haditechnika tapasztalatait megfigyelve, az ultrahangot egy skót professzor, Ian Donald alkalmazta elsőként az orvoslásban. Először hasi daganatokat, majd 1957-től már magzati elváltozásokat is megfigyelt ultrahangvizsgálat segítségével. A terhesség korai felismerésére 1963-ban használta először a módszert, amely az addig alkalmazott röntgennel ellentétben már nem volt káros hatással a fejlődő magzatra.

Az azóta eltelt évtizedekben az ultrahang technika rohamosan fejlődött: ma már képesek vagyunk megfigyelni a magzati fejlődés legfinomabb részleteit is. „A prenatális diagnosztikában kiemelt szerepe van a terhességi ultrahang vizsgálatoknak - a legkorszerűbb 3D és 4D ultrahang-technikának köszönhetően a szülész-nőgyógyász nemcsak a magzat fejlődését tudja alaposan ellenőrizni, hanem a szülők is nyomon követhetik a kialakuló élet lenyűgöző folyamatát” - mondta el Dr. Papp Csaba, habilitált egyetemi docens, klinikai genetikus, a PrenaTest szakmai tanácsadó testületének tagja.

Magzati kromoszóma-rendellenességek szűrése

A három leggyakoribb triszómia, azaz kromoszóma-rendellenesség, ami magzati korban szűrhető, a Down-kór, az Edwards-, illetve a Patau-szindróma. Ahogyan azt Kékesi Anna, az Istenhegyi Géndiagnosztika biológusa kifejti: ezek olyan rendellenességek, amelyekben bizonyos kromoszómákból a két kópia helyett - ami az egészséges - három van a magzatban. „A Down-szindrómát a 21-es kromoszóma többlete okozza, Patau-szindrómánál a 13-as kromoszómából van kettő helyett három kópia, az Edwards-szindrómánál pedig a 18-asból. Az anyai életkor előrehaladtával az említett triszómiák előfordulásának esélye egyre nő.”

Szűrővizsgálatok a várandósság alatt

Állami gondozásban három olyan ultrahangot végeznek, ami szűrővizsgálatnak felel meg: az elsőt a várandósság 12-13. hetében, majd a 18-20. és a 29-32. héten. Maradjunk az első genetikai ultrahangnál most, hiszen nagy jelentősége van a várandósság további sorsa kapcsán. A 12. heti vizsgálaton olyan paraméterek alapján, mint például az orrcsont láthatósága vagy a nyaki redő vastagsága, már lehet ugyanis következtetni a Down-szindróma kockázatára (hozzátéve, hogy a downos esetek kb. negyedében nem észlelhetők ultrahangjelek). A másik két leggyakoribb triszómia, az Edwards- és a Patau-szindróma jelei azonban még nem feltétlenül láthatók.

„A kiszűrhető rendellenességek közül a Down-szindróma a leggyakoribb, valamint a 12. heti genetikai ultrahangon több olyan paramétert vizsgálnak, mint orrcsont láthatósága vagy nyaki redő, amely paraméterek eltérései emelik a Down-szindróma kockázatát. Bár a kromoszóma-rendellenességek, amiket vizsgálnak, mondjuk, egy kombinált teszttel, valóban lehetnek genetikai eredetűek, valójában ma már a 12. és a 18. héten az ultrahangvizsgálaton a baba szerveit és a fejlődését nézik, ezekből lehet következtetni arra, ha valamilyen elváltozás van” - mondja dr. Varga Norbert.

A 12. heti ultrahang kiegészítve egy vérvizsgálattal, melynek során megállapítják a három leggyakoribb kromoszóma-rendellenesség (Down-, Edwards- és Patau-szindróma) valószínűségét. Ennél a vizsgálnál a kismamák egy arányszámot kapnak, hogy mennyi az esélye ezeknek az eltéréseknek. Sevcsik M. Anna, a Babagenetika Egyesület alapítója és motorja szerint.

Kombinált teszt

„A kombinált-tesztet a várandósság első trimeszterében, a 11. és a betöltött 14. hét között végezzük: az anyai vérvétel és egy részletes ultrahang-vizsgálat segítségével szűrjük ki a Down-kórra magasabb kockázatú terhességeket. Ultrahangvizsgálattal mérjük meg a magzati tarkóredő-vastagságot, ezzel párhuzamosan megállapítjuk a terhesség pontos korát és a magzat fejtető-far távolságát is.” Ez a vizsgálat egyébként állami intézményben 15.000-20.000 forint, magánintézményben nagyjából 40.000 forint.

Sevcsik M. Anna szerint a törvény arra nem tér ki, hogy az orvosnak rendelkeznie kell-e bármilyen jogosultsággal, szakértelemmel ahhoz, hogy egy ilyen vizsgálatot elrendelhessen. Sok kisebb intézmény, ahol nincsen laborvizsgálat, szerződik egy nagyobb laborral, ahova elküldik a mintát, majd megkapják az eredményt, azt továbbítják a páciensnek, és ennyi. Ráadásul az eredményt nagyban meghatározza az ultrahangvizsgálat, ami szintén nincs speciális jogosultsághoz kötve. Természetesen lehet ellenőrizni, hogy az adott orvos rendelkezik-e FMF-licenccel, ami a legmagasabb szakmai képesítés ezen a területen. A kötelező kiértékelés a gyakorlatban legtöbbször annyi, hogy elmondják, alacsony, közepes vagy magas a kockázat, és magas esetében biztosan továbbküldik genetikai tanácsadásra. Csakhogy a kockázati arányszám mellett még sok minden utalhat problémára, ezért lenne kiemelten fontos a kiértékelés.

NIPT tesztek (Non Invazív Prenatális Teszt)

Jelenleg a legmodernebb és legmegbízhatóbb szűrővizsgálatok a hazánkban is elérhető, új generációs, anyai vérvizsgálaton alapuló tesztek (NIPT tesztek: Non Invazív Prenatális teszt). A NIPT-ekkel - amelyek 2014 óta vannak jelen a hazai piacon - ma már teljesen kockázatmentesen vagyunk képesek az anyai vérből nagyon széles körű vizsgálatokat végezni: a magzat DNS-állományának a többleteit vagy hiányait nagy megbízhatósággal kiszűrni. Ezekből többféle van a piacon, különböző árfekvésben és tudásban, és ugyanazon az elven működnek: az anyai vérben keringő magzati DNS-t vizsgáljuk velük. Az ún. nem invazív tesztek további előnye a kockázatmentesség mellett, hogy kevesebb hamis riasztást eredményeznek, és rendkívüli - 99 százalékos - megbízhatóságuk van.

Jelenleg a TRISOMY-teszt a legkedvezőbb árú Non Invazív Prenatális Teszt a hazánkban elérhető NIPT-ek között. A magas érzékenység annak a valószínűségét fejezi ki, hogyha a magzatnál jelen van a háromféle kromoszóma rendellenesség valamelyike, akkor a teszt pozitív lesz. A fajlagosság azt mutatja meg a kismamának, hogy a teszt eredménye negatív lesz, amennyiben a magzatnál nincs jelen a háromféle triszómia valamelyike. A TRISOMY-teszt a Down-, Edwards- és Patau-szindróma esetében is egyaránt 99 százalék feletti. A TRISOMY-teszt a terhesség 11. hetétől elvégezhető.

Mivel ezek a tesztek elég sokba kerülnek - és államilag nem támogatottak -, első körben egy 25-30 éves anya esetében a kombinált szűrést szoktuk javasolni, míg 37 év feletti kismama esetében már valamilyen NIPT-tesztet is megajánlunk a kombinált szűrés mellé - persze annak és a 12. heti genetikai ultrahang eredményének függvényében.

„A NIPT-tesztek, amelyek viszonylag új, kiváló vívmányai a tudománynak, a szűrővizsgálatok és a diagnosztikus vizsgálatok közötti határon helyezkednek el. És bár a szakmai besorolás szerint nem diagnosztikusak, rendkívül megbízhatók. Hogy mit is jelent ez pontosan? Azt, hogy ha valaki a kombinált teszten közepes rizikójú eredmény után NIPT-tesztet csináltat, és azon negatív eredményt kap, mondjuk, az Edwards-szindrómára vonatkozóan, akkor megnyugodhat, mert szinte teljesen kizárt, hogy mégis edwardsos babát várjon. Mindhárom fokozatú teszteredménynél fontos a megfelelő szakember szóbeli és írásbeli kiértékelése.”

A prémium kategóriájú tesztek, például a Trisomy Complete, már nemcsak a kromoszómák számeltéréseit vizsgálják, hanem a kromoszómán belüli apró többleteket-hiányokat is kimutatják. Ezért van, hogy akár több mint száz ritka genetikai betegséget is nagy megbízhatósággal ki tudnak zárni. De ezek drága, költséges vizsgálatok. Épp ezért igyekszünk segíteni a pácienseknek a döntésben a rendeléseken, senkinek sem célja ugyanis indokolatlanul több százezres kiadásba vinni a kismamákat. Azt ugyanakkor mindkét szakember fontosnak tartja hangsúlyozni, hogy mindenható teszt nem létezik.

A várandós nők magzatának legújabb genetikai tesztvizsgálatát Magyarországon a Szegedi Tudományegyetem Szent-Györgyi Albert Klinikai Központja és az UNI-Med Kft. végzi. Széll Márta, a Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Genetikai Intézetét vezető egyetemi tanár elmondta: 1997-ben ismerték föl a tudósok, hogy a kismama vére is tartalmazza a magzati eredetű szabad DNS-eket. Az ebből kiinduló, vérvételen alapuló genetikai tesztvizsgálat 2011 óta Magyarországon is elérhető, de csak magáncégek révén, akik külföldi partnereik szolgáltatásaira támaszkodnak.

A Veracity teszt a terhesség korai szakaszában, a 8-10. héttől hatékonyan alkalmazható. A Veracity teszt a 21-es, 18-as, 13-as és a nemi kromoszómák (X és Y kromoszómák) esetleges rendellenességeit vizsgálja a magzat esetében. Az anyai vérben található szabad DNS-szakaszok elemzését végzi el a Veracity teszt. Így képes hatékonyan kiszűrni a magzat leggyakoribb genetikai rendellenességeit. Az anyai vérminta a kellően nagy mintaszámmal rendelkező ciprusi vizsgáló központba kerül. A kismama 10 napon belül garantáltan megkapja a Veracity teszt eredményét, ami a hasfali szúrást igénylő genetikai vizsgálatok esetén akár 2-3 hét is lehet - közölte Széll Márta. A professzor szerint a Veracity teszt megbízható, közel 100%-os érzékenységű vizsgálat.

Invazív diagnosztikai vizsgálatok

„A jelenleg életben lévő terhesgondozási protokoll szerint 37 év felett a diagnosztikus vizsgálatoknak a lehetőségét minden kismamának fel kell ajánlani, pusztán az életkora miatt, további indok nélkül. Azonban javasolni csak indokolt esetben szoktuk a mintavétel elvégzését: ez lehet egy emelkedett nyakiredő-érték az ultrahangon, magas kockázatú kombinált teszt, vagy pozitív NIPT-teszt. Maga a mintavétel mindkét esetben - orvosi kifejezéssel élve - testüregbe hatolással történik, ezért nevezzük invazívnak. A magzatvízvizsgálatot és a lepényi mintavételt is steril környezetben, ultrahangvezérlés mellett végezzük. A kismama helyi érzéstelenítést kap a hasba, ami egy apró tűszúrás. Majd ugyanazon a helyen, ahol a lidokaininjekciót beszúrtuk, bevezetünk egy kicsit vastagabb tűt - ami nem sokkal vastagabb, mint az vérvételkor megszokott - a lepénybe vagy a magzatvízbe. A lepényből néhány bolyhot szívunk le, a magzatvízből pedig 20 millilitert, ami nagyon kevés a baba magzatvizéhez képest, nem fogja a hiányát érezni - mondja Bátorfi József. - A vetélés kockázata fél százalék körül van, nagyon alacsony tehát.”

Sevcsik M. Annánál a kombinált teszt mutatott bajt. „Akkor már volt négy megszületett gyerekem, nem izgultam a teszt előtt, fel sem merült bennem, hogy bármi gond lehet, amikor közepes kockázat jött ki Edwardsra, ami élettel össze nem egyeztethető rendellenesség. Azt mondták, két út van arra, hogy kiderítsük, a közepes kockázat mögött mi is van valójában. Az egyik útként a NIPT-tesztet ajánlották, másik esetben pedig rögtön az invazív vizsgálatot.”

„Pszichésen nagyon megterhelő volt már magának az invazív vizsgálatnak a gondolata is. Ahogy a legtöbben, én sem a fájdalomtól rettegtem, hanem attól, mi történik a szúrás során kisbabával, és utána bekövetkezik-e vetélés. De olyan megértő és megtartó közeg vett körül az eljárás során - köztük dr. Bátorfi József - hogy erőt tudtam gyűjteni az amniocentézisre. És viszonylag hamar hívtak az eredménnyel is. Nem szabad elfelejteni, mennyire fontos az időfaktor e tekintetben, mert ez már nem egy szűrővizsgálat. Mindig hangsúlyozzuk a hozzánk forduló kismamáknak, hogy minél összetettebb vizsgálatra menjenek el, de fontos azt is kiemelni: az, hogy kiszűrnek valamit, nem egyenlő azzal, hogy meg kell szakítani a várandósságot. Ez mindenkinek a maga döntése.”

Preimplantációs Genetikai Tesztek (PGT)

A preimplantációs genetikai tesztek (PGT, régi nevén PGD) a prenatális, azaz születés előtti diagnosztika legkorábbi formái. Ez az eljárás a beágyazódás (implantáció) előtti preembrió genetikai vizsgálatát jelenti a lombik eljárások során. A PGT - M vizsgálatokkal ma már az egy génhez kötött (azaz monogénes) betegségek többszázféle típusát is megbízhatóan ki tudjuk zárni. (A PGT-A vizsgálat olyan szűrővizsgálat, amit nem a szülőknél diagnosztizált genetikai eltérés indokol, hanem a magzat egészségét, a kromoszómaállományát vizsgálja, rendellenességeket keresve.)

A PGT eljárás csak in vitro fertilizációs (lombikbébi, IVF) kezeléshez kapcsolódóan végezhető el. Ennek során hormonális stimulációt követően a nőktől több petesejtet nyernek, melyeket a szervezeten kívül termékenyítenek meg. ICSI-t általában olyan esetben alkalmaznak, mikor a spermiumok maguktól nem képesek megtermékenyíteni a petesejtet.

A megtermékenyült petesejtekből létrejött embriók fejlődése során lehetőség nyílik arra, hogy genetikai vizsgálat céljára (néhány sejt erejéig) a lombikközpont biológusa mintát vegyen belőlük. Három típusát különböztetjük meg:

• Poláris test biopszia: Petesejtek és zigóták (megtermékenyült petesejtek) esetében az ún. poláris teste(ke)t vizsgálják.
• Blasztomer biopszia: Háromnapos, 6-8 sejtes embriókból egy-két sejtet (blasztomert) vizsgálnak, a visszaültetés az 5. napon lehetséges.
• Trophectoderm biopszia: Az ötödik napon hólyagcsíra állapotban az ún. trophectoderm réteg egy kis részletét (3-10 sejtet) szokták eltávolítani a vizsgálat céljából. Ez az eljárás a legmegbízhatóbb, így a jövőben valószínűleg a legelterjedtebb módszer lesz.

Örökölt genetikai rendellenességek

Az öröklött genetikai rendellenességek leggyakoribb formája az egy génhez kötött, monogénes öröklődés. A monogénesen öröklődő betegségek PGT-M vizsgálattal történő kizárására azokban az esetekben van lehetőség, ha ismert az adott betegséget okozó mutáció. A monogénes betegségek kizárását célzó PGT vizsgálat azon leendő szülők számára javasolt, akiknél magas a genetikai kockázat. Ezt a már említett genetikai konzultáció keretében állapítjuk meg, amely során átnézzük a rendelkezésre álló genetikai leleteket, és részletes családfaelemzést végzünk.

Monogénes betegségek

A PGT - M vizsgálatokkal ma már az egy génhez kötött (azaz monogénes) betegségek többszázféle típusát is megbízhatóan ki tudjuk zárni. Az öröklésmenetnek több típusa is lehet:

1. Autoszomális domináns öröklődés: Elég egyetlen megváltozott génpéldányt (mutációt) örökölni ahhoz, hogy a születendő gyermek érintett legyen az adott betegségben. A megváltozott gén domináns a normál gén felett, a mutáció pedig a testi - autoszomális - kromoszómákat érinti. A férfiak és a nők egyformán érintettek lehetnek.
2. Autoszomális recesszív öröklődés: Az utódok akkor lesznek érintettek, ha két megváltozott génpéldányt örökölnek, azaz mindkét szülőtől egy-egy mutációt. (Azok a gyermekek, akik csak egy megváltozott génpéldányt örökölnek szüleiktől, tünetmentes hordozók lesznek az adott betegség szempontjából.) Ez a leggyakoribb öröklésmenet - a mutációk ilyenkor is a testi kromoszómákat érintik.
3. X-kromoszómához kötött, recesszív öröklődés: Az X-kromoszóma valamelyik génjét érinti az elváltozás. Fiúknál - tekintve, hogy nekik csak egyetlen X-kromoszómájuk van - hordozó anya esetén 50%-os eséllyel alakulhat ki betegség. Ide tartozik még számos további, ritkábban előforduló és ezért kevésbé ismert betegség is. Amennyiben egy nő édesapja ilyen típusú betegségben szenved vagy szenvedett, ő maga biztosan hordozó.

Kromoszóma-rendellenességek

A kromoszómák számbeli eltérései, azaz aneuploidiák esetén hiányzik vagy éppen felesleges, plusz példány(ok)ban van jelen egy testi vagy egy nemi kromoszóma. Ezekre a problémákra általában a párok meddőségi kivizsgálásai során szokott fény derülni.

A másik lehetőség, amikor a PGD során nem a kromoszómák számbeli eltéréseit, hanem a szerkezeti (strukturális) rendellenességeit vizsgáljuk. Ilyenek például a különféle kromoszóma-átrendeződések - idegen szóval transzlokációk - amelynek kétféle típusa, a kiegyensúlyozott és a kiegyensúlyozatlan fajtái fordulhatnak elő a preembrió sejtjeiben. A kiegyensúlyozott transzlokációt hordozó egyének általában nem érintettek, és nincsenek tudatában annak, hogy hordozók. A gyermekvállalás során azonban mindez mégis problémát okozhat, mert a születendő gyermek már nem csak kiegyensúlyozott, hanem kiegyensúlyozatlan transzlokációt is örökölhet. Ebben az esetben valahol már egy felesleges kromoszómaszakasz lesz jelen, vagy az egyik kromoszómából hiányozni fog egy darab. A kiegyensúlyozatlan transzlokációt hordozó magzatok általában magzati korban elhalnak, így vetélés következik be. Amennyiben megszületnek, a gyermekek tanulási nehézségekkel, fejlődésbeli elmaradásokkal és testi károsodásokkal küzdhetnek: a tünetek súlyossága attól függ, hogy pontosan mely kromoszómák mely szakaszai az érintettek, illetve milyen mennyiségben hiányzik vagy van jelen felesleges kromoszómaanyag.

tags: #magzat #vizsgalata #regen