A terhesség egyedülálló immunológiai állapot, amelynek során az anyai szervezetnek el kell fogadnia a genetikailag részben idegen magzatot. Ez a folyamat rendkívül összetett, és számos immunregulációs mechanizmus összehangolt működését igényli. A sikeres terhesség kulcsfontosságú az anyai immunválasz alkalmazkodása a magzat jelenlétéhez, míg az anyai toleranciamechanizmusokban bekövetkező változások meddőséghez vagy patológiás terhességi állapotokhoz vezethetnek.
A petesejt és a hímivarsejt találkozásakor létrejövő zigóta genetikai állományának felét az anya, másik felét az apa örökli. Így a fejlődő magzat olyan antigéneket hordoz, amelyek az anyai immunrendszer számára idegenek lehetnek. Az allograftok olyan transzplantátumok, amelyek genetikailag nem azonos, de egyazon fajhoz tartozó egyének között történnek. A magzat túlélése szempontjából kulcsfontosságú, hogy az apai eredetű antigének az anyai immunrendszer számára rejtve maradjanak, vagy felismerésük gátolt legyen.
Az anyai immuntolerancia kialakításában számos folyamat vesz részt. Ezek együttes jelenléte és összehangolt működése biztosítja a magzat zavartalan fejlődését. Ilyen tényező a magzat anatómiai elhelyezkedése az anya szervezetén belül, valamint az anyától elválasztó, illetve összekötő szövetek speciális tulajdonságai. A magzati eredetű trofoblaszt sejtek képezik az anyai és a magzati felszínek közötti érintkezési felületet, melyről hiányoznak a magzat immunológiai ujjlenyomatának tekinthető klasszikus hisztokompatibilitási antigének (HLA).
A magzat és az anya immunológiai kapcsolata kétoldalú folyamat. Magzati részről a magzatra jellemző antigének prezentálása, anyai részről pedig azok felismerése és az erre adott immunválasz mértéke határozza meg. A terhesség alatt az anyai immunválaszokat szabályozó immunregulációs folyamatok megfelelő működése rendkívül fontos az említett két ellentétes folyamat közötti egyensúly kialakításában. Ennek az egyensúlynak a megléte biztosítja a magzat fejlődését, míg megbomlása koraszüléssel, terhességi toxémia (preeclampsia) kialakulásával is járhat.
A terhesség sikeres kiviteléhez tehát szükséges az anyai immunválasz alkalmazkodása a magzat jelenlétéhez. Az anyai toleranciamechanizmusokban bekövetkező változások azonban akár infertilitáshoz vagy terhességi patológiás állapotokhoz is vezethetnek. A terhességi toxémia vagy az immunológiai eredetű vetélés sajnos gyakoriak, és mind az anyára, mind pedig a magzatra nézve súlyos következményekkel járhatnak.
Transzplacentáris immunglobulin-transzfer
Az anyai immunglobulinok szelektív, aktív transzportmechanizmus révén jutnak át a magzati keringésbe. Ez a transzfer már a 17. gesztációs héttől megfigyelhető, majd a 30. gesztációs héttől meredeken emelkedik, és a 40. gesztációs héten éri el a maximumát. Ekkor a magzati IgG-koncentráció meghaladja az anyai IgG-koncentrációt.
Az aktív transzportmechanizmust a syncitiotrophoblastok neonatális Fc-receptora (FcRn) biztosítja. Az immunglobulin-izotípusok közül csak az IgG molekula jut át, ezen belül is az IgG1 és IgG3 alosztály a leginkább, míg az IgG2 alosztály a legkevésbé. Az alosztályok differenciált transzportjának jelentősége abban rejlik, hogy a tokos baktériumok elleni védelemben az IgG2 szerepe a legjelentősebb. Az újszülöttek béta-hemolizáló Streptococcusokkal szembeni érzékenységének egyik oka a csökkent IgG2 szint.
Emellett a proteinantigént tartalmazó vakcinák IgG1 és IgG3 immunglobulin termelődését indukálják, ami a transzport révén a magzat passzív védelmét biztosíthatja. Az anyai immunglobulinok koncentrációja a csecsemő 3-4 hónapos korától fokozatosan csökken, ezzel párhuzamosan pedig beindul a csecsemő saját immunglobulin-termelése.
Az anyai ellenanyagok perzisztenciája a csecsemőben antigénenként különbözik. Például pertussziszoltás után átlagosan 36-47 napig mutatható ki. Influenzaoltás után az antitest 150 napig perzisztál, ebben az időszakban nem csak az anya, hanem az oltás időpontjától függően az újszülött védelme is biztosított.
A transzplacentáris immunglobulin-transzfer jelentősége
Az anyai ellenanyagok specifikus védelmet biztosítanak az újszülött naiv immunrendszere számára, amely a születés után a különböző természetes környezeti hatások, valamint a védőoltások révén képes felépíteni a saját immunitását. Az átjutó ellenanyagok áthidalják azt a szakadékot, amely a szülés és a védőoltások indítása között telik el.
Az ideális helyzet az lenne, ha az anya még a családtervezés során, a terhesség előtt megkapná a javasolt vakcinákat. Ez különösen fontos az élő, attenuált kórokozók esetén (pl. bárányhimlőoltás), hiszen ezek a vakcinák a terhesség alatt kontraindikáltak.
A terhesség alatti immunizáció időzítése
A pertussziszoltás esetén az anyai immunizáció célja az újszülött passzív védelme. A specifikus ellenanyagok szintje a vakcinációt követően 2 hét múlva kezd emelkedni, és a 4. héten éri el a csúcspontját. Így a transzfer szempontjából a 28-32. gesztációs hét közötti idő tekinthető ideálisnak, azonban a WHO már a 16. gesztációs héttől javasolja a terhesség alatti, pertusszisz elleni immunizációt. A korai oltás a korábban érkezett babák számára is biztosít némi védelmet.
Hazánkban a szamárköhögés ellen 2 hónapos korban indul a nemzeti immunizációs program, tehát az anyai immunizáció az első két hónap áthidalását szolgálja. Szerencsére Magyarországon a pertusszisz járványügyi helyzete nem indokolja a terhesek rutinszerű oltását, azonban az lenne az ideális, ha a gyermekkori oltások booster oltásokkal történő, a tervezett terhesség előtti "emlékeztetése" a családtervezés része lenne. Ezt különösen indokolttá teszi, hogy az acelluláris pertussziszkomponenst tartalmazó oltások protektivitása maximum 5-7 évig tart, azaz a szülőképes lakosság nagy része már nem védett a pertusszisszal szemben.
Jelenleg a szamárköhögés elleni védelmet többkomponensű oltásokkal biztosíthatjuk, azaz a vakcina az acelluláris pertussziszkomponens mellett tetanusz- és diftériatoxoidot is tartalmaz (Adacel, Boostrix).
Influenzaoltás esetén a maternális immunizáció elsődleges célja a várandós védelme, ebben az esetben az újszülött védelme másodlagos. Itt az oltás időzítése a várható influenzajárvány előtt javallott, azaz általában az október-decemberi időszakban, a gesztációs időtől függetlenül. A védelem 5 hónapig biztosított, így az, hogy az újszülött milyen mértékben részesül a védelemből, az a szülés időpontjától függ. Örvendetes, hogy a hazánkban elérhető quadrivalens influenzaoltás (Vaxigrip Tetra) alkalmazási előiratában a terhesség már indikációként szerepel.
Az újszülött influenza elleni védelmét a fészekimmunizációval, azaz a családtagok oltásával fokozhatjuk. Csecsemők számára már 6 hónapos kortól elérhető a szezonális influenzaoltás.
A maternális immunizációt követően valamennyi specifikus ellenanyag az anyatejben is mérhető. Egy indiai vizsgálat igazolta, hogy szezonális influenzaoltást követően az influenza elleni szekretoros IgA-szint közvetlenül a szülés után a legmagasabb az anyatejben, ezután koncentrációja gyorsan csökken. Hasonló eredményt igazoltak pertussziszoltást követően az oltóanyag pertaktin antigénjével szemben is. Azonban ezen eredmények klinikai relevanciája nem ítélhető meg pontosan, hiszen az oltott anyák csecsemői transzplacentáris transzferrel is hozzájutottak a specifikus ellenanyagokhoz.
A jövőben a maternális immunizáció kiaknázása az RSV és a G csoportú Streptococcusok elleni védelem vonatkozásában is várható, azonban a jelenleg elérhető, terhesség alatti oltások elfogadásának javítása, valamint a gyakorlat rutinszerű elsajátítása terén még rengeteg feladatunk van.
A terhesség immunológiai rejtélyei és a kutatások
A kutatócsoportok új oldaláról próbálják tanulmányozni az anya-magzat közötti immunológiai kapcsolatot. Egy, a közelmúltban azonosított molekulapár, a TIM-3 (T sejt Immunglobulin és Mucin domain 3) és a Galektin-9, immunológiai toleranciában betöltött szerepét vizsgálják a terhesség ideje alatt. A TIM-3 egy receptor típusú molekula, melynek ligandja, a Galektin-9, elsősorban a szöveti megjelenésben játszik szerepet. Ezeknek a molekuláknak a hatását autoimmun és transzplantációs kísérletekben vizsgálták.
A kutatás célja az anyai immuntolerancia kialakításában részt vevő komplex immunszabályzó mechanizmusok felderítése, funkcionális jellemzése, továbbá a TIM-3 és a Galektin-9 molekulák, valamint hatásmechanizmusuk lehetséges szerepének bizonyítása a normál és patológiás terhesség lefolyásában.
A humán kísérletek során perifériás vérmintákból izolált limfociták fenotípusos vizsgálatát végezték, hogy megállapítsák, van-e különbség a két molekula kifejeződésében az egészséges terhesség különböző szakaszai alatt. Egérmodellek segítségével vizsgálják, hogyan befolyásolja a Galektin-9 molekula a TIM-3 molekulához köthető helyi immunológiai folyamatokat az anya-magzat határon.
Eddigi eredményeik szerint az NK-sejtek lényegesen nagyobb mennyiségben fejezik ki felszínükön a TIM-3 molekulát, mint más sejtpopulációk, és ez a kifejeződés mértéke eltér a terhesség három trimesztere alatt. Azok a citotoxikus T- és NK-sejtek, melyeken nem található meg a TIM-3 receptor, potenciálisan citotoxikusabbak lehetnek, ami a TIM-3-on keresztüli tolerancia létrejöttére utalhat.
Az immunológiai tolerancia mesterséges létrehozása és fenntartása az orvostudomány egyik nagy kihívása. Az anyai immuntolerancia az evolúció során kialakult természetes folyamat, melynek megismerése új terápiás stratégiák kidolgozását teszi lehetővé az immunológiai tolerancia kiváltására. Ez felhasználható az immunológiai háttérrel rendelkező terhességi komplikációk, mint a terhességi toxémia vagy a visszatérő vetélés és koraszülés megelőzésében.
A TIM-3 és Galektin-9 molekulák kifejeződésének, interakciójának és funkciójának részletesebb megismerésével lehetőség nyílhat terápiás célú beavatkozásra ezekben a szabályozó útvonalakban.
Az immunrendszer alkalmazkodása a terhesség alatt
A terhesség alatt az anyai immunrendszer jelentős változásokon megy keresztül. Az egyik ilyen változás a proinflammatorikus citokinek és a citotoxikus effektor mechanizmusok szuppressziója, valamint a Th2-irányú polarizáció, ami az antiinflammatorikus citokinek túlsúlya mellett az ellenanyag-termelésnek kedvez. Ez az egyensúly-eltolódás magyarázza, hogy miért regrediálnak bizonyos autoimmun betegségek a terhesség alatt, míg mások fellángolhatnak (pl. SLE).
Ezen kívül a tünetmentes kismamáknál is megjelenhetnek autoantitestek, amelyek transzplacentáris transzfer révén az újszülöttnél okozhatnak tüneteket, mint például a congenitalis lupus szindróma, amelyet az anti-ssA (anti-Ro) transzplacentáris transzportja okoz.
A terhesség alatt elszenvedett infekciók lefolyása is súlyosabb lehet, amit a fiziológiai változások mellett a celluláris immunfunkciók szuppressziója okozhat. Ez különösen igaz olyan vírusfertőzésekre, ahol a természetes védelmet elsődlegesen a citotoxikus effektor sejtek biztosítják, mint például a bárányhimlő és az influenza.
Ugyanakkor ez az egyensúly-eltolódás nem valódi immunszuppresszió, amit az is bizonyít, hogy a várandósok vakcinációra adott immunválasza nem különbözik az egészséges felnőttek immunválaszától.
Anyai immunrendszer és magzati fejlődés – Videó kivonat 80652
Az ellenanyag szűrés szerepe a terhesség alatt
Az ellenanyag szűrés egy olyan vérvizsgálat, amelynek célja az anya vérében található antitestek (ellenanyagok) kimutatása. Az első ellenanyag szűrésre általában a terhesség korai szakaszában, a 12. héten kerül sor. Ha az eredmény negatív, akkor a szűrést a 28. hét körül ismétlik meg.
Ellenanyag szűrés negatív eredmény: Ez azt jelenti, hogy az anya vérében nincsenek a magzat vörösvértestjei ellen irányuló antitestek. Így az anya és a magzat közötti vércsoport-összeférhetetlenség okozta komplikációk esélye nagyon alacsony.
Ellenanyag szűrés pozitív eredmény: Ha az eredmény pozitív, az azt jelenti, hogy az anya vérében antitestek találhatók. Ilyen esetben további vizsgálatokra van szükség annak megállapítására, hogy milyen típusú antitestek vannak jelen és milyen mennyiségben. A pozitív eredmény esetén az antitestek jelenléte azt jelenti, hogy az anya immunrendszere idegenként ismeri fel a magzat vörösvértestjeit, és támadni kezdheti azokat. Pozitív eredmény esetén az orvosok szorosabb megfigyelést és rendszeres ellenőrzést rendelhetnek el.
Az ellenanyag szűrés azért rendkívül fontos, mert lehetővé teszi az orvosok számára, hogy időben felismerjék és kezeljék a potenciális vércsoport-összeférhetetlenségből adódó problémákat. Az időben elvégzett szűrés és az eredmények függvényében hozott orvosi intézkedések jelentősen csökkenthetik a vércsoport-összeférhetetlenségből adódó kockázatokat.
| Immunglobulin típus | Átjutás a placentán keresztül | Jelentőség |
|---|---|---|
| IgG | Aktív, szelektív transzport (FcRn receptor) | Passzív immunitás biztosítása a magzatnak és az újszülöttnek baktériumok és vírusok ellen. |
| IgA | Korlátozott átjutás | Elsősorban a nyálkahártyák immunitásában játszik szerepet. |
| IgM | Nagyon kis mértékben jut át | Elsődlegesen a magzati immunrendszer saját termelése. |
| IgE | Nem jut át | Allergiás reakciókban játszik szerepet. |
| IgG1, IgG3 | Jelentős átjutás | Erős védelem a fertőzésekkel szemben. |
| IgG2 | Kevésbé jelentős átjutás | Tokos baktériumok elleni védelemben fontos. |
tags: #immunglobulinok #atjutasa #a #placentan