Ez a cikk részletes áttekintést nyújt a szülészettel kapcsolatos tudnivalókról, különös tekintettel a Csapó Mihályné Jahn Ferenc Szülészeti Osztály által képviselt értékekre és az orvostudomány legújabb onkológiai fejlesztéseire.
A mellrák kutatása és kezelése
A mellrák a nők leggyakoribb szolid daganata. A prognosztikai és prediktív faktorok kulcsfontosságú szerepet játszanak ezen rákbetegség kezelésében.
A HER2 receptor szerepe
Az emlőrákban a HER2 proto-onkogén által kódolt HER2 receptor fehérje membránkifejeződésének klinikai jelentősége egyre nő. Szövettenyészetekben és állatkísérletekben kimutatták, hogy a HER2 gén amplifikációja rosszindulatú transzformációt indukál és fokozza a tumorsejtek agresszivitását. A fenotipikus és genotipikus prognosztikai markerekkel korrelálva a HER2 túlzott expressziója az emlőrákban rossz prognózist jelez, és a metasztázisképződés fokozott potenciáljára utal.
Néhány prekancerózus proliferáció és "in situ" karcinóma esetén a HER2 receptor fehérje fokozott membránfestődését mutatták ki. Ezekben az esetekben gyakran megfigyelhető volt DNS aneuploidia, p53 mutációs fehérje és CD44v6 glikoprotein jelenléte. Az invazív karcinómákban végzett HER2 fehérje immunhisztokémiai vizsgálatok összefüggést tártak fel a differenciálódás foka, a szövettani típus, az agresszivitás és az "in situ", valamint az invazív karcinómák biológiai viselkedése között.
Klinikai vizsgálatokban a trasztuzumab, a HER2 receptor fehérje extracelluláris doménjét felismerő humanizált monoklonális antitest hatékonynak bizonyult HER2 túlzottan expresszáló metasztatikus emlőrákban, akár monoterápiaként, akár kemoterápiás szerekkel kombinálva.
Tumormarkerek és magas kockázatú csoportok azonosítása
A mellrákok jellemzése különböző tumormarkerekkel történik, amelyek alkalmasak a magas kockázatú csoportok azonosítására. Vizsgálták a metasztázis kaszkádhoz és a tumor kiújulásához kapcsolódó markereket is. Az RT-PCR módszerrel meghatározták a citokeratin 20 expresszióját az emlőrákos betegek (n=45) csontvelőjében és őrszemnyirokcsomójában. A HER2, Cadherin E, Cyclin D, Bcl2 és Bax expresszióját Western blot módszerrel értékelték (n=744 invazív duktális karcinóma és 117 invazív lobuláris karcinóma, 124 kiújult emlőrák). A p53, APC és β-katenin gének mutációit PCR-SSCP módszerrel detektálták.
Az eredmények szerint a citokeratin 20 expressziója a csontvelőminták 30%-ában volt kimutatható, ami mikrometasztázisok jelenlétére utal. A Cyclin D, HER2 és Bcl2 szintje négyszeresére emelkedett a kiújult emlőrákokban. Az invazív duktális karcinómák metasztázisát magas gyakoriságú p53 mutációk (24%) és APC mutációk (18%) kísérik. Az invazív lobuláris karcinómákat alacsony p53 mutációs gyakoriság (3%), alacsony Cadherin E szint és magas β-katenin szint jellemzi.
A mikrometasztázisok azonosítása elősegítheti a terápiás stratégia kidolgozását. A HER2 szintjének értékelése és a p53 mutációk meghatározása hozzájárul a magas kockázatú betegek azonosításához.
Tumormarkerek párhuzamos mérése szérumban és emlőciszta folyadékban
A cél a tumormarkerek párhuzamos mérése volt a szérumban és az emlőciszta folyadékban egy magas kockázatú emlőrák csoportban (GCBD). A Luminescent Immunoassay technikával mérték a CA 15-3, TPA, CEA és β HCG szintjeit, kiegészítve PCT meghatározásokkal. Ugyanekkor a szérum CA 15-3 és TPA koncentrációit is megmérték. Feltűnően magas TPA értékeket találtak a betegek 98%-ában. A CA 15-3 szintek azonban csak 24%-ukban voltak kórosak. A CEA és β HCG szintek alig mutattak emelkedést, és a PCT koncentráció normális maradt. A PCT koncentráció emelkedésének hiánya kizárja a cisztás folyadék gyulladásos eredetét, és a normális szérum marker szintek kizárják az ultrafiltrációt.
Tumor markerek (rák markerek a vérben)
Kemoterápiás megközelítések
A doxorubicin és a taxánok a leghatékonyabb szerek az előrehaladott emlőrák kezelésében. Vizsgálták a Doxorubicin (A) + Docetaxel (T) (AT) és a standard Doxorubicin (A) + Cyclophosphamide (C) (AC) kemoterápia hatékonyságát. Az első vonalbeli AT (50/75 mg/m2) és AC (60/600 mg/m2) D 1 q 3 hét, maximum 8 ciklus eredményeit hasonlították össze. Három magyar központ - Petz Aladár Megyei Oktató Kórház, Győr, Szent Margit Kórház, Budapest és BAZ Megyei Kórház, Miskolc - 33 beteggel vett részt a nemzetközi, III. fázisú randomizált TAX 306 vizsgálatban. 1996 júniusa és 1998 márciusa között 429 metasztatikus emlőrákos beteget vontak be a vizsgálatba. Azok a betegek voltak jogosultak, akik korábban nem kaptak kemoterápiát előrehaladott betegségükre, és antraciklin-naivak voltak.
Az objektív válaszadási arány az AT karon szignifikánsan magasabb volt, mint az AC karon (ORR: 60% vs. 47%, p=0.008). A progresszióig eltelt idő hosszabb volt az AT csoportban (37,1 hét vs. 31,9 hét, p=0.0153). Az AT karon a neutropenia magasabb előfordulási arányát kivéve, amely nem igényelt dózismódosítást, a toxicitás tekintetében nem volt jelentős különbség. A T nem fokozta az A által indukált szívtoxicitást.
A paclitaxel az egyik leghatékonyabb szer az emlőrák kezelésében. Mind önmagában, mind kombinációkban hatékony első vonalbeli terápiaként és mentőterápiaként helyileg előrehaladott vagy metasztatikus betegségben szenvedő betegeknél. A paclitaxel hatékonyságot mutatott azoknál a betegeknél is, akik korábban antraciklin terápiát kaptak, és azoknál is, akik antraciklin-rezisztens betegségben szenvedtek. Az adjuváns kezelés során randomizált vizsgálatok adatai alátámasztották a paclitaxel szekvenciális alkalmazását doxorubicin/ciklofoszfamid terápia után nyirokcsomó-pozitív betegeknél. A gyógyszer más kemoterápiás szerekkel és immunstimuláló szerekkel kombinálva is alkalmazható.
Hormonterápiás megközelítések
Az előrehaladott emlőrák gyógyíthatatlan marad. Ezeknél a betegeknél a tartós válasz és a minimális toxicitás a jelenlegi terápia fő célja. Az antiösztrogén tamoxifen jelentős előrelépést hozott az emlőrák kezelésében. Részleges ösztrogén aktivitása miatt a tamoxifen hosszú távú gyógyszeres kezelése endometrium proliferációt okozhat, ami egyes betegeknél rákká fajulhat. Az ösztrogéntermelés csökkentése vezetett az aromatázgátlók felfedezéséhez. Mind a szteroid szubsztrát analóg, I-es típusú inaktivátorok, amelyek inaktiválják az enzimet, mind a nem szteroid kompetitív reverzibilis, II-es típusú gátlók ma már elérhetők. Két új 3. generációs aromatáz inaktivátor (anastrozol és letrozol) nemrég fejezte be a III. fázisú értékelést, és vannak eredmények az egyik új 3. generációs aromatázgátló (exemesztán) vizsgálatából. A 3. generációs aromatázgátlók és inaktivátorok jobban tolerálhatók és hatékonyabbak, mint a jelenlegi standard 2. vonalbeli endokrin terápiák.
Csontmetasztázisok és hypercalcaemia kezelése
A tanulmány célja a csontmetasztázisok és a hiperkalcémia kezelésének felmérése volt. Egy férfimellrákos esetet mutattak be, ahol az alkalmazott klodronát terápia jótékony hatásúnak bizonyult. Megvitatták az ilyen ritka, szokatlanul lokalizált, metasztázisképző férfimellrák diagnosztikai nehézségeit, a magyar és világliteratúra áttekintésével.
Sebészeti onkológia és a fej-nyaki daganatok kezelése
A fej-nyaki daganatok sebészetének fejlődése az hetvenes évek végére befejeződöttnek tűnt az alapszintű technológiák széles körű elfogadásával. Azonban két technika, az orvosi lézer és a PM-lebeny felfedezése jelentős fejlesztéseket indított el a fej-nyaki rák sebészeti onkológiájában.
Tanulmányok alapján az orvosi lézer alkalmazásának előnyei az onkológiában a finomhangolt topológiai precizitás, a szövetvédelem és a vérzési rendellenességek hiánya. Az orvosi lézer különleges előnye az ablaszticitás és a szöveti javítás támogatása. A PM-lebeny technika széles körű alkalmazását a fej-nyaki sebészetben a különböző módosítások, például a cutan-myocutan és az osteomyocutan változatok fejlesztése tette lehetővé.
Modern sugárterápiás technikák
CT alapú háromdimenziós (3D) konformális brachyterápia
A CT alapú háromdimenziós (3D) konformális brachyterápiás kezeléstervezés bemutatása intersticiális implantátumok esetén, összehasonlítva a hagyományos röntgenfilm alapú tervezéssel a rekonstrukció és a dózismérés szempontjából, valamint a különbségek megvitatása és az előnyök kiemelése volt a cél. 10 emlőrákos és 5 fej-nyaki daganatos betegnél, akiket HDR intersticiális implantátumokkal kezeltek, a katéter beültetése után 5 mm-es távolságban CT-felvételeket készítettek. A képeket a PLATO BPS v14.0 3D brachyterápiás tervezőrendszerbe töltötték be. A célvolumen és a kritikus struktúrák kontúrjait minden szeleten körberajzolták, az katétert leíró pontokat azonosították, és az anatómiai struktúrákat és a katéterpozíciókat 3D-ben rekonstruálták. Figyelembe véve a célvolument, meghatározták az aktív hosszt minden katéterben, és dózisoptimalizálást végeztek a célpontokon.
Az eredmények azt mutatták, hogy a 3D kezeléstervezést intersticiális emlőkezelések és fej-nyaki implantátumok esetén is alkalmazták. Vizsgálták a dóziseloszlást axiális, rekonstruált koronális/szagittális síkokon és 3D nézetben az anatómiai struktúrákhoz viszonyítva. A célvolumenhez és a kritikus struktúrákhoz kapcsolódó dózis-volumen hisztogramokat használták a tervek kvantitatív értékelésére. Megállapították, hogy a konformális dóziseloszlás a dózis inhomogenitásának növekedéséhez vezethet a célvolumenen belül. A háromdimenziós brachyterápiás kezeléstervezés megfelelő technikai feltételek mellett bevezethető a klinikai gyakorlatba. A konformitás és a dózis homogénitása közötti kompromisszum elfogadható dózistervet eredményez. A dózis inhomogenitása csökkenthető az implantáció előtt készült CT-felvételek használatával.
Az intersticiális sugárterápia szerepe a nyelvgyökrák besugárzásában
A cél az intersticiális sugárterápia szerepének, kivitelezésének és jelentőségének leírása volt a nyelvgyökrák besugárzásában. 1993 januárja és 1998 decembere között tizenkilenc primer laphámsejtes nyelvgyökrákos beteget (1 T1N0, 3 T2N0, 2 T3N0, 2 T3N2, 3 T4N0, 6 T4N1, 2 T4N2) kezeltek brachyterápiával, részben definitív céllal teleterápiával kombinálva (60-66 Gy) boostként, részben önálló posztoperatív kezelésként. A besugárzást HDR after-loading (Ir-192) egységgel végezték, merev tűt vagy flexibilis műanyag katétert használva. A kezelési tervet PLATO 3D brachyterápiás tervezőrendszerrel készítették. Boost esetén a brachyterápia átlagos teljes dózisa 22 Gy (12-30 Gy) volt, posztoperatív kezelés esetén 27 Gy (24-30 Gy).
Az eredmények szerint a definitív sugárterápia után 6-8 héttel a CT/MR teljes remissziót mutatott a betegek 67%-ánál és részleges remissziót 33%-uknál. Az összes kezelt betegnél az átlagos követési idő (30 hónap) alatt a lokális tumorkontroll 42% volt. Öt beteg (26%) lokális kiújulásban halt meg. Hat beteg (32%) tumorral él. Osteoradionecrosis és fisztula nem fordult elő.
Biológiai ekvivalencia egyenletek alkalmazása a kezeléstervezésben
A cél egy új orvosi szoftver fejlesztése volt az információtechnológia felhasználásával a 3 dimenziós kezeléstervezésben és a modern sugárterápiában. A fizikai dóziseloszlási programokat biológiai értékre konvertálták biológiai ekvivalencia egyenletek beillesztésével, amelyek az LQ modellen alapultak. Generáltak biológiai dóziseloszlásokat és biológiai dózis-volumen hisztogramokat. Egy agydaganatos beteg kezelési terveit vizsgálták a normális központi idegrendszeri szövetek dózisterhelésének meghatározására.
Az eredmények azt mutatták, hogy a 3D konformális módszer alkalmazásával a vitális középvonali struktúrák dózisa jelentősen csökkent, ami sokkal értelmesebb biológiai jelentőséggel bír. Különböző kezelési tervek és különböző frakcionálási sémák összehasonlíthatók voltak egymással az ilyen típusú biológiai modell alkalmazásával. Az információtechnológia alkalmazásával sikerült egy elméleti biológiai dóziseloszlási rendszert létrehozni, amely vizualizálható volt. A 3D kezeléstervezés előnyei egyértelműnek bizonyultak.
További onkológiai kutatások
Tumor sejt-béléses ércsatornák (vaszkulogén mimikri)
A tumor sejt-béléses ércsatornák (vaszkulogén mimikri) újra felfedezése és lehetséges patomechanizmusa jelentős figyelmet kapott a szakirodalomban. Ez a jelenség már 60 éve ismert B. Kellner nyomán, később több kutatócsoport is megerősítette, azonban jelentősége még mindig nem teljesen tisztázott. A tumor vérellátásának két új formája, a már létező érrendszer beépülése/apoptotikus átalakítása, valamint a tumorsejtek endoteliális génexpressziójának legújabb felfedezése két alternatív mechanizmust sugall a tumor szinuszok vagy ércsatornák kialakulására.
