Genetikai mutációk és veleszületett rendellenességek: áttekintés

A gének - a legegyszerűbb definíció szerint - a DNS funkcionális egységei, amelyek egy-egy fehérje előállításáért felelősek. Kromoszómáink pedig tulajdonképpen egyetlen, meglehetősen hosszú DNS molekulából állnak. A DNS az úgynevezett hisztonfehérjékre tekeredik fel, örökítőanyagunkat így tömörített állapotban képes tárolni a sejt.

Az ember örökítőanyagának információkódoló részét négy „betű” (bázis vagy nukleotid) adja. Ez a négy betű az adenin (A), a timin (T), a guanin (G) és a citozin (C). A DNS fehérjéket kódoló régióinak bázisai hármasával kerülnek leolvasásra, ezekből pedig egy-egy aminosav kerül előállításra. A genetikai betegségek hátterében valamilyen gén deformitása áll. A hibás gént sok esetben örököljük, de előfordulhat az is, hogy a mutáció külső környezeti hatás következtében alakul ki. Nagyjából 4000-re tehető a jelenleg ismert genetikai betegségek száma, a folyamatos kutatásoknak köszönhetően azonban újabb és újabb kórképek látnak napvilágot.

Mikor vezethet egy mutáció betegség kialakulásához?

Genetikai állományunk pontos bázissorrendje 2003 óta ismert. Ebből azonban még nem derült ki, hogy mi a funkciója a DNS azon szakaszainak, ahol nincsenek fehérjéket is kódoló gének. A DNS maradék részéről - vagyis több milliárd bázispárról - nem lehetett, illetve még ma sem lehet pontosan tudni, hogy milyen szerepet tölt be életfolyamataink irányításában.

A DNS funkcionális működésével kapcsolatos fenti bizonytalanságok miatt ma még a mutációk hatásait sem ismerjük minden esetben. Annyi biztos, hogy a különféle génváltozatok jelenléte és a különféle betegségek megjelenése között már rengeteg összefüggést sikerült kimutatni, az ok-okozati kapcsolatok feltárásában azonban még bőven akad kutatnivaló. Ez egyaránt érvényes a fehérjéket kódoló gének mutációira, és a DNS azon szakaszaira is, amelyek nem kódolnak fehérjéket.

Az, hogy egy ilyen mutáció betegséghez vezet-e vagy sem, alapvetően függ a génhiba típusától. Ha az érintett génről átíródó fehérje funkciója nem változik meg, akkor nem alakul ki betegség. Más esetekben viszont egyértelmű kapcsolatot lehet kimutatni egy bizonyos fajta génmutáció, a funkciójában megváltozott fehérjetermék és az ennek következtében kialakult betegség között.

Génmutációk és következményeik

Statisztikák szerint az újszülöttek 1-2%-a születik genetikai rendellenességgel. A gén az öröklés tekintetében kulcsfontosságú tényező, amit adott DNS-szakaszok alkotnak. A DNS jellemzője, hogy kettős spirál alakú molekula, amit négy nukleinsav molekula alkot. Ezek közül 22 pár ún. testi kromoszóma, vagyis autoszóma, egy pár pedig a nemi kromoszóma. A kromoszómákon vannak a gének, amelyek a fehérjék felépülését adó aminosavakat kódolják. A genetikai állomány megváltozása, mint például a génmutáció és a kromoszóma-rendellenesség, veleszületett rendellenességekhez vezethet.

A veleszületett rendellenességek előfordulási aránya a csecsemők körében 46-50 ezrelék, összességében a csecsemőhalandóság 25-40 százalékáért felelősek. Többféle módon is csoportosíthatjuk ezeket a rendellenességeket. Súlyosság alapján beszélhetünk major és minor, kiterjedtség alapján pedig izolált és többszörös rendellenességről. Léteznek úgynevezett veleszületett anyagcserezavarok is, ezek többnyire bizonyos enzimek hiánya vagy az aktivitásának lecsökkenése miatt alakulnak ki.

• Monogénes rendellenességek: Azok a betegségek, ahol csupán egyetlen gén defektusa áll fenn. Ilyen például a cisztás fibrózis. Ezt a betegséget elsősorban a hetes kromoszómán elhelyezkedő CFTR gén pontmutációja okozza. A gén által kódolt fehérje a kloridionok sejtmembránon keresztül történő szállításáért felelős. Mivel ez a fehérje mutáns CFTR gén esetén nem működik megfelelően, a külső elválasztású mirigyek által termelt nyákos váladék kórosan sűrű lesz, és eltömi a mirigyek kivezető nyílását. Vérzékenység esetén a véralvadásért felelős fehérjék (a VIII-as vagy a IX-es faktor) hiányoznak az X-kromoszómán elhelyezkedő gének pontmutációi miatt.
• Multifaktoriális vagy poligénes rendellenességek: Olyan genetikai rendellenességek, amelyeket több génben létrejövő mutációk és a környezet hatásai együttesen befolyásolnak. Az ilyen betegségeknél a családon belül vannak hasonlóságok, öröklődési mintázat azonban nem figyelhető meg, csak valamelyest fokozott hajlam az átlagpopulációs előforduláshoz képest.

Kromoszóma-mutációk

A gének sokasága található meg a kromoszómákban. A kromoszóma-mutációk minden másban azonosak az egyéb, itt ismertetett mutációkkal, és csak a méretbeli különbség miatt szokás őket külön kategóriába sorolni. Kromoszómáink egyetlen, meglehetősen hosszú, feltekeredett DNS-láncnak tekinthetőek, amelyek mikroszkóp alatt szemlélve egy bizonyos képet mutatnak.

A kromoszóma-mutációknál - a kisebb DNS-szakaszokat érintő mutációkhoz hasonlóan - szintén léteznek:

• Törlődések (deléciók): Amikor nemcsak néhány bázis, hanem egy egész kromoszómaszakasz törlődik (az ezen a részen található génekkel együtt).
• Kromoszóma-megkettőződések (duplikációk): Amikor egész kromoszómaszakaszok - és az itt elhelyezkedő gének - kétszereződnek meg.
• Inverzió: Amikor a kromoszómák bizonyos szakaszai helyet cserélnek egymással, vagyis kivágódnak, és fordított helyzetben állnak össze újra.
• Transzlokáció: Amikor egy kromoszómaszakasz letörik az egyik kromoszómáról, és egy másik kromoszómára forr oda. A transzlokáció egyik legismertebb példája a krónikus mieloid leukémia (CML). A 22-es kromoszóma genetikai anyagának egy része ilyenkor átkerül a 9-es kromoszómára, a 9-es kromoszóma „Abl” jelzésű szakasza pedig a 22-es kromoszóma „Bcr” jelzésű szakasza alá épül be. A CML a 22-es kromoszómát érintő változások miatt alakul ki, méghozzá egy rendellenes enzim, a Bcr-Abl tirozin-kináz termelődése miatt.

Számbeli kromoszóma-rendellenességek (aneuploidia)

Az emberre jellemző kromoszómaszám 46, ami 2-szer 22 testi és két ivari kromoszómából áll. A számbeli rendellenesség az aneuploidia, ami arra utal, hogy az adott kromoszómából nem megfelelő kópiaszámú kromoszómával rendelkezik valaki (azaz nem egy anyai és egy apai, vagyis nem egy kromoszómapár van jelen).

A kromoszómák számbeli eltérései azt jelentik, hogy valamely kromoszómából több, illetve kevesebb található a sejtekben. A legtöbb ilyen eltérés korai vetélést idéz elő. A kromoszómák számbeli eltérései általában nem öröklöttek, előfordulási gyakoriságuk általában jelentősen függ az anyai életkortól.

• Down-szindróma (21-es triszómia): Olyan kromoszóma rendellenesség, melyet a 21-es kromoszóma többlete okoz (kettő helyett három 21-es kromoszóma van a sejtekben). Megelőző vizsgálatok nélkül megközelítően minden 6-700 csecsemőből 1 születne ezzel a betegséggel. Mivel ez a rendellenesség általában nem öröklött, a magzat családi előzmény nélkül is hordozhatja ezt a kromoszóma hibát. A Down-szindróma gyakorisága az anyai életkor előrehaladtával növekszik. A súlyos szellemi fogyatékosságok leggyakoribb oka ez a rendellenesség, mely a tanulási nehézségeken kívül egyéb fizikális problémákat (szívbetegségek, látó- és hallószervi eltérések stb.) is okozhat.
• Edwards-szindróma: Ritka és általában halálos rendellenesség, amely a magzat 18-as kromoszómájának számbeli többletére vezethető vissza. Az érintett magzatok 95%-a magzati korban elhal. Szűrővizsgálat hiányában a rendellenesség minden 3000. élveszületésből 1-nél jelentkezik.
• Patau-szindróma: Ritka, az élettel össze nem egyeztethető rendellenesség, amely a magzat 13-as kromoszómájának számbeli többletére vezethető vissza és a legkülönbözőbb fejlődési rendellenességekkel jár együtt. Az érintett magzatok csupán 1%-a születhet meg. Szűrővizsgálat hiányában a rendellenesség minden 10000. élveszületésből 1-nél jelentkezik.

Ivari kromoszómák számbeli eltérései

A normál férfi ivari kromoszómái az XY, míg a normál női az XX. Ezen kromoszómák számbeli eltérései kevésbé súlyos következményekkel járnak, mint a testi kromoszómák eltérései, gyakran azonban meddőséget okoznak. Születéskori prevalenciájuk 3‰ körüli. Gyakran okoznak korai terhességben vetélést, elhalást.

Prenatális szűrővizsgálatok

A terhesség során számos lehetőség van a gyakori rendellenességek kimutatására. A nem invazív eljárások (szűrőmódszerek) fejlődésével egyre több olyan ultrahangos, illetve anyai vérszérum markert azonosítottak, melyek segítik a magzati rendellenességek jelenlétének felismerését, illetve megnyugtathatják a kismamákat. Bizonyos genetikai betegségek (mint például számbeli kromoszóma-rendellenességek) szűrése ma már prenatális fázisban is elvégezhető.

Kombinált teszt

A Kombinált tesztet a 12-14. héten végezzük, ultrahangvizsgálat és vérvizsgálat kombinációjával. Ultrahanggal az ülőmagasság alapján határozzuk meg a pontos terhességi kort, majd megmérjük a tarkóredőt és vizsgáljuk az orrcsont jelenlétét. Az anyai vérből a magzat által termelt két marker (PAPP-A és a free- ß-hCG) koncentrációját mérjük. A teljes vizsgálat körülbelül 1-1,5 órát vesz igénybe, így a kismamáknak egy konzultáció keretében rögtön eredményt adunk.

A Magyar Szülészeti Nőgyógyászati Ultrahang Társaság ajánlása alapján, kombinált teszt csak FMF vizsgával rendelkező ultrahangos orvos mérései alapján végezhető (www.fetalmedicine.com). A Down-szindróma kockázata az anyai életkorral együtt növekszik, melyet a vizsgálatoknál is figyelembe kell vennünk. Minél magasabb a kismama életkora, annál nagyobb valószínűséggel kap pozitív eredményt, viszont ezzel a tesztek érzékenysége is nő. Ezzel azt szeretnénk elérni, hogy minél kevesebb magzatvízvizsgálattal, minél több esetben kimutathassuk a kromoszóma-rendellenességet. Az ultrahang és a vérszérum markerek használatával az anyai életkori kockázatot módosítjuk, és így egy új, az adott terhességre jellemző korrigált kockázati értéket kapunk. Ha mondjuk egy negyven éves kismamánál, akinél az életkori kockázat Down-szindrómára 1% (1:100) és a vizsgálattal a kockázat a huszadára csökken, akkor a számított Down-szindróma kockázat 0,05%-ra (1:2000) változik.

Pozitív eredmény, azaz magas kockázat, ha egy kromoszóma rendellenességnek a kockázata 1:250-nél nagyobb. A pozitív eredmény nem jelenti azt, hogy a magzat biztosan hordozza az adott rendellenességet, ezért magzati kromoszóma vizsgálattal kell meggyőződni arról, hogy a magzat valóban rendelkezik-e kromoszóma rendellenességgel. Ha a rizikó kisebb, mint 1:250, negatív eredményről beszélünk. Ajánlhatóak még a kétféle szűrővizsgálat olyan 35 év fölötti kismamáknak is, akik szeretnék elkerülni a magzatvíz-vizsgálatot. Ikerterhesség esetén ultrahanggal különböztetjük meg a két magzatot, így csak a Kombinált teszt ad külön-külön kockázati értéket a két magzatra.

Invazív diagnosztikai eljárások

Magyarországon a 35 év feletti várandósoknál felajánlják a magzat kromoszóma-vizsgálatát, mely beavatkozás azonban körülbelül 1%-kal növeli a vetélés kockázatát.

• Amniocentézis (magzatvízvétel): Az amniocentézist a 15-19. héten végzik. Ultrahang segítségével (a hasfalon keresztül) egy tűvel mintát vesznek magzatvízből.
• Korionboholy mintavétel (chorionic villus sampling, CVS): Az eljárás során a placentából (lepényszövetből) vesznek mintát a hasfalon keresztül, szintén egy tű segítségével. Erre a vizsgálatra a 10-12. héttől kerülhet sor. A CVS a terhesség 11-19. hete között végezhető el, optimális esetben a 11-13. héten. A mintavétel hasfalon keresztül történik, helyi érzéstelenítésben, folyamatos ultrahangvezérléssel. A beavatkozás minimális kellemetlenséggel jár, utána kis megfigyelés után haza lehet menni. A mintavétel egyetlen jelenleg ismert veszélye az 1%-os vetélési kockázat, sem az anyára, sem a magzatra nézve egyéb mellékhatásairól nem tudunk. Eredménye - kétféle vizsgálómódszerrel - egy héten belül megvan.

Nem invazív prenatális tesztek (NIPT)

Bizonyos genetikai betegségek (mint például számbeli kromoszóma-rendellenességek) szűrése ma már prenatális fázisban is elvégezhető. Erre a célra alkalmas az IntelliNIPT teszt, aminek segítségével a magzat állapotára vonatkozóan tehetők megállapításokat az anyai vér vizsgálatával, köszönhetően annak, hogy az anya vérében terhesség alatt magzati DNS fragmensek találhatók. Az iGen NIPT szűrésekkel Ön a lehető legnagyobb biztonságban tudhatja születendő gyermeke egészségét. Bármely NIPT tesztünket is választja, a 99% feletti megbízhatóságon kívül komplex szolgáltatásra számíthat, sosem “csak” egy anyai vérteszt elvégzésére. Klinikai genetikusok, saját citogenetikai laborháttér és a legkiválóbb magzati diagnosztikus orvosok várják intézményünkben.

A legújabb és legmodernebb NIPT teszt, a Trisomy Teszt COMPLETE a baba teljes genetikai állományát vizsgálja. Az iGen NIPT kiegészítő szülői hordozóságszűrésekkel örökíthető betegségek szűrése is lehetséges. Az iGen GENESAFE de Novo gén-szintű, újonnan kialakuló eltérések szűrésére alkalmas, 44 monogénes betegség prenatális szűrését teszi lehetővé.

tags: #betegsegnev #ahol #genetikai #mutans #babak #szuletnek