Az SMA betegség prenatális diagnosztikája és megelőzése

A spinális izomatrófia (SMA) egy súlyos, genetikai eredetű neuromuszkuláris betegség, amely az izmok fokozatos gyengülésével és sorvadásával jár. Bár ritka kórképről van szó, az SMA az egyik leggyakoribb genetikai eredetű halálos betegség csecsemők és kisgyermekek körében. Az SMA autoszomális recesszív módon öröklődik, ami azt jelenti, hogy a betegség kialakulásához az érintett személynek mindkét szülőjétől hibás SMN1 gént kell örökölnie.

Az SMA Európában 8-10 ezer újszülöttből egyet érint. A tünetmentes hordozói státusz gyakorisága az európai népességben körülbelül 35-ből 1. Ha két hordozó szülő vállal gyermeket, az ő esetükben 25 százalék kockázata lesz annak, hogy beteg gyermekük születik.

A betegség hátterében a gerincvelő mozgatóideg-sejtjeinek pusztulása áll, ami az akaratlagos izommozgások csökkenéséhez és idővel teljes elvesztéséhez vezethet. Az SMA-val született újszülöttek egészségesnek tűnnek, nincsenek klinikai tünetei a betegségnek. Először a nyaki és törzs mozgását végző izmok lesznek érintettek, majd a karok és láb mozgásáért felelős izomzat, végül a légzési segédizmok működése károsodik.

Az SMA okai és öröklődése

A betegség alapját az SMN1 gén hibája adja, amely normál esetben a túlélési motorneuron (SMN) fehérje előállításáért felelős. Ez a fehérje elengedhetetlen a gerincvelő mozgatóideg-sejtjeinek (motoros neuronok) működéséhez, amelyek az izmok mozgását irányítják. Az SMN1 gén károsodása következtében ezek a sejtek elpusztulnak, ami az izmok fokozatos gyengüléséhez és sorvadásához vezet.

Az SMA autoszomális recesszív módon öröklődik, vagyis a betegség kialakulásához mindkét szülőtől hibás SMN1 gént kell örökölni. A hordozó szülők maguk tünetmentesek, ezért sokszor nem is tudnak arról, hogy gyermekük örökölheti a betegséget. Ha mindkét szülő hordozó, akkor minden terhességnél:

• 25% az esélye annak, hogy a gyermek örökli mindkét hibás gént, és SMA-s beteg lesz.
• 50% az esély arra, hogy a gyermek hordozóvá válik (de tünetmentes marad).
• 25% az esély, hogy a gyermek egészséges és nem hordozza a hibás gént.

A betegség súlyosságát részben az SMN2 gén határozza meg, amely az SMN1 génhez hasonló, de csak részben képes funkcionális SMN-fehérjét termelni. Minél több SMN2 gén példány található meg a szervezetben, annál enyhébb lefolyású lehet a betegség, mivel ezek a gének valamelyest képesek pótolni az SMN1 gén hiányzó működését.

A prenatális diagnosztika fontossága

Mivel az SMA hordozósági gyakorisága a populációban más autoszómális recesszív betegségekhez képest magas, a megelőzés szempontjából fontos a genetikai szűrővizsgálatok bevezetése. A korai diagnózis és a mielőbbi kezelés jelentősen javíthatja az érintettek életkilátásait és életminőségét.

Hordozósági szűrés

A szülőket már a családtervezés fázisában lehet szűrni. A hordozói státusz tünetmentes állapot, és épp ez adja a jelentőségét a szűrésnek. Ez a szűrés bárki elvégeztetheti. A hordozósági vizsgálatok fontos szerepet játszanak a betegség korai felismerésében és megelőzésében, különösen olyan családok esetében, ahol már előfordult SMA.

Prenatális vizsgálatok terhesség alatt

Lehetőség van prenatális genetikai vizsgálatokra is, amelyek a magzat SMN1 génjének állapotát vizsgálják. A prenatális diagnosztika segítségével a természetes úton fogant terhességekben korai magzati korban mutatható ki a betegség.

A terhesség 11-12. hetében chorionboholy biopsziát végeznek, a chorionból izolált, a magzat genetikai állományát tükröző DNS mintában detektálható az SMN1 gén jelenléte vagy hiánya.

A várandósság alatt is elvégezhető, a 16. terhességi hét előtt. A NIPT teszttel együtt is végeztethető a szülői SMA hordozóságszűrés, bár a javallat mindenképpen a fogantatás előtti vizsgálat.

A NIPT kiegészítő SMA vizsgálat

A NIPT kiegészítő SMA vizsgálat a nem invazív prenatális tesztekhez kapcsolódó további genetikai elemzés, amely a spinális izomatrófia (SMA) hordozóságát vizsgálja.

• NIPT tesztek: A nem invazív prenatális tesztelés (NIPT) egy olyan szűrési módszer, amely a magzati DNS-t elemzi az anya véréből vett mintából. Ez a teszt lehetővé teszi a Down-, az Edwards és a Patau-szindrómák, valamint más kromoszóma-rendellenességek korai felismerését.
• SMA hordozósági szűrés: A legújabb prenatális szűrési lehetőség a magzat átfogó kromoszóma-rendellenesség szűrését a szülő(k) SMA és/vagy cisztás fibrózis hordozósági szűrésével egészíti ki. Ennek során a NIPT vérvételkor további vérvételre is sor kerül egyszerre az édesanyától és az édesapától egyaránt.

A szűrés menete és eredmények

1. Édesanya vizsgálata: A laboratóriumban történő vizsgálat során először az édesanya vérének vizsgálatára kerül sor. Amennyiben az édesanya vizsgálata negatív eredménnyel zárul, ezzel hordozósági kockázata minimálisra csökken.
2. Édesapa vizsgálata: Ha azonban az édesanya vérelemzése pozitív eredménnyel zárul, azaz hordozónak bizonyul, az édesapa vérének elemzése is megtörténik.
3. Kockázat becslése: Amennyiben esetlegesen ő is hordozónak bizonyul, 25% az esélye annak, hogy a születendő gyermek a vizsgált betegségben fog szenvedni. Ebben az esetben a magzat vizsgálata következik CVS/amniocentézis által.

Fontos, hogy a NIPT kiegészítő SMA vizsgálat csak a várandósság betöltött 13. hét 6. napjáig kérhető. Ezt meghaladó terhességi idő esetén csak külön SMA vizsgálat kérhető. A szűrés kockázatbecslés, azaz nem képes 100% megbízhatóságú eredményt adni. Pozitív eredmény esetén, amikor a NIPT-teszt pozitív, invazív mintavételre (pl. magzatvíz-vizsgálat) lehet szükség.

Genetikai vizsgálati módszerek

Az SMA technikailag diagnosztizálható már magzati korban, a megszületett gyermekeknél és felnőtteknél egyaránt, sőt, szigorú feltételek és szabályok szerint akár embrionális korban is. A diagnózis felállítása a tünetek észlelésétől kezdve genetikai vizsgálatokkal történik, amelyek megerősítik a betegséget.

Klinikai tünetek felismerése

A diagnosztikai folyamat első lépése a jellegzetes tünetek felismerése, amelyet általában gyermekorvos vagy neurológus végez. Ilyen tünetek lehetnek az izomgyengeség, izomsorvadás, csökkent izomtónus (hipotónia), a mozgásfejlődési elmaradás csecsemő- és gyermekkorban, és a légzési és nyelési nehézségek.

Genetikai vizsgálatok

Az SMA diagnózisának megerősítéséhez genetikai vizsgálat szükséges, amely az SMN1 gén mutációját vizsgálja.

• Direkt mutáció analízis: Az SMN1 és SMN2 gének (7. és 8. exon) jelenléte vagy hiánya mutatható ki. Ha az SMN1 gén 7. exonja homozigóta formában hiányzik, a betegség molekuláris genetikai diagnózisa igazolt. Ez a módszer azonban nem ad lehetőséget a hordozóság, illetve az összetett heterozigótaság kimutatására.
• Real-time PCR: Az SMN1 és SMN2 gének pontos kópiaszámának meghatározására a real-time PCR alkalmas. SMA betegekben mindkét módszerrel 0 SMN1 gén kópiát detektálunk a meghatározó génszakaszban (7. és 8. exon).
• Mennyiségi analízis: Egészséges hordozó egyének esetén az SMN1 gén 7. és 8. exonjából 1 génkópiát látunk, míg a nem hordozóknál 2 génkópiát. Az összetett heterozigóta betegekben 1 SMN1 génkópiát detektálunk, vagyis hordozóknak látjuk, így a vizsgálat csak akkor teljes körű, ha a pontmutációt szekvenálással azonosítjuk. Mód van az SMN2 gén 7. és 8. exon kópiaszám meghatározására is.
• Szekvenálás: Az SMN1 gén bázissorrendjének meghatározása. Ezzel a módszerrel azonosítható az SMN1 génben elhelyezkedő kóros pontmutáció.

Egyéb diagnosztikai vizsgálatok

Ha a genetikai vizsgálat nem elérhető azonnal, az orvos ideg- és izomfunkciós vizsgálatokat végezhet:

• Elektromiográfia (EMG): Az izomrostok elektromos tevékenységének vizsgálata és rögzítése számítógépes grafikus módszerrel. Különböző betegségekben az izmok elektromos tevékenysége jellemző módon változik meg.
• Izombiopszia: Az eljárás során sebészeti úton egy kis darab izomszövet eltávolítása történik, majd ennek laboratóriumi vizsgálata a betegség felderítésére. A mozgató idegsejtek pusztulása (neurogén atrófia) esetén az izomrostok beidegzését a szomszédos egységek veszik át. A szövettani képen jól elkülöníthetőek a sorvadt és a megnagyobbodott izomrostok.

Genetikai tanácsadás és preimplantációs diagnosztika (PGT)

A diagnózis megszületését követően mindenképpen részt kell venni genetikai tanácsadáson. Kifejezetten fontos a genetikai tanácsadáson való részvétel tervezett, vagy már fennálló terhesség esetén.

Ha a családban született már egy beteg gyermek, a következő gyermek vállalásakor mindenképp javasolt a hordozóság diagnosztizálását követően prenatális vagy preimplantációs vizsgálat elvégzése, illetve a közeli, gyermekvállalás előtt álló családtagok hordozósági állapotának meghatározása.

A preimplantációs genetikai diagnosztika (PGT vagy PGD) a prenatális diagnosztika legkorábbi formája, ami a beágyazódás előtti preembrió (előébrény) genetikai vizsgálatát jelenti. Erre a megtermékenyüléstől a blasztociszta (hólyagcsíra) állapot eléréséig van lehetőség. A vizsgálatot hordozó vagy beteg szülőpár esetén végzik, illetve olyan családoknál, akiknek már született beteg gyermeke.

Ez az eljárás azt jelenti, hogy a párok mesterséges megtermékenyítési eljárásban vesznek részt és a létrejött embriókat a beültetés előtt megvizsgáljuk. Ennek során egyértelműen meghatározható, hogy az egyes embriók közül melyikből fejlődhet a vizsgált betegség szempontjából egészséges, hordozó, vagy beteg magzat és csak a nem beteg embriók kerülnek visszaültetésre. Az analízis eredményei megmutatják, hogy a magzat a beteg testvérrel azonos szülői kromoszóma szakaszokat, illetve SMN1 gént örökölte-e.

Az SMA betegség kezelése

Az SMA kezelésében az elmúlt években jelentős előrelépések történtek, amelyek célja a betegség lefolyásának lassítása, a tünetek enyhítése és az életminőség javítása. Bár az SMA jelenleg nem gyógyítható, a modern terápiák és komplex kezelési módszerek képesek lassítani a betegség előrehaladását és támogatni a betegek mindennapi életét.

Gyógyszeres kezelések

A genetikai kutatások óriási vívmányaként az utóbbi években megjelentek az SMN2 gént módosító gyógyszerek, valamint az SMN1 gént pótló génterápiás beavatkozás, melyek már sikerrel alkalmazhatók a betegség kezelésében. Minél korábbi életkorban történik meg a gyógyszeres vagy génterápiás kezelés, annál hatékonyabban lassítható a mozgató idegsejtek pusztulása és akár normális mozgásfejlődés érhető el. Magyarországon ma a Spinraza elérhető egyedi méltányossági alapon. Jelenleg kizárólag két kezelő centrum működik az országban, ahol beadhatják a Spinrazát: a Semmelweis Egyetem és a Szegedi Tudományegyetem.

• Nusinersen (Spinraza): Az elsőként engedélyezett gyógyszer az SMA kezelésére, amely az SMN2 gén működését módosítja, elősegítve a funkcionális SMN-fehérje termelését. Gerincvelői (lumbálpunkciós) injekció formájában adják, és mind gyermekek, mind felnőttek számára elérhető. A Spinraza képes javítani az izomerőt és lassítani a betegség előrehaladását.
• Onasemnogene abeparvovec (Zolgensma): Ez egy génterápiás kezelés, amely egyszeri intravénás infúzió formájában történik. A terápia célja egy működőképes SMN1 gén bejuttatása a szervezetbe, amely helyettesíti a hibás gént, így elősegíti az SMN-fehérje termelését. Kiemelten hatékony az SMA I. típusban szenvedő gyermekeknél, különösen, ha még a tünetek megjelenése előtt alkalmazzák.
• Risdiplam (Evrysdi): Ez az első szájon át szedhető gyógyszer az SMA kezelésére, amely szintén az SMN2 gén aktivitását növeli. A Risdiplam napi folyadék formájában adagolható, így megkönnyíti a folyamatos kezelést és széles körben alkalmazható különböző SMA-típusok esetén.

Tüneti és támogató kezelések

A gyógyszeres kezelések mellett az SMA komplex kezelése tüneti és támogató terápiákat is magában foglal:

• Fizioterápia: A rendszeres gyógytorna segít fenntartani az izomerőt és a mozgásképességet, valamint csökkenti az ízületi merevséget és az izomsorvadást.
• Légzéstámogatás: A légzőizmok gyengesége miatt szükség lehet gépi lélegeztetésre, légzést segítő eszközökre vagy váladékeltávolító technikák alkalmazására. A légzésfunkció követése évente javasolt.
• Táplálási támogatás: Nyelési nehézségek esetén dietetikus segítségével speciális táplálkozási tervet állítanak össze, és szükség esetén gyomorszondát alkalmaznak.
• Gerincműtétek és ortopédiai eszközök: A gerincferdülés (scoliosis) kezelésére műtéti beavatkozások vagy ortézisek alkalmazása lehet szükséges.
• Segédeszközök: Járókeretek, kerekesszékek és egyéb mozgást segítő eszközök biztosítják a betegek önállóságát és mobilitását.

tags: #sma #betegseg #kimutathato #magzatnal